▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

對癌癥患者來說，癌轉(zhuǎn)移是極為兇險(xiǎn)的事件之一。這一過程中，一些癌細(xì)胞會(huì)從原位腫瘤上脫落，隨著血液或淋巴液抵達(dá)新的組織。極少數(shù)的癌細(xì)胞會(huì)從“大遷徙”中幸存下來，并重新開始恢復(fù)增殖能力和形成轉(zhuǎn)移瘤。

在這一過程中，不同器官組織對癌細(xì)胞的吸引力似乎有有所不同。根據(jù)近期的一篇《自然》研究論文，在發(fā)生了轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者中，大約54%是肺部轉(zhuǎn)移，這表明游離的癌細(xì)胞特別喜愛在肺部扎根。

不過，為何肺部會(huì)成為轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)地呢？過往的一些研究給出了部分解釋：一種解釋是肺部特殊的物理結(jié)構(gòu)為癌細(xì)胞的駐留和生長提供了基礎(chǔ)；還有一種原因是肺部較低的氧化水平促成了癌細(xì)胞的存活。

圖片來源：123RF

而根據(jù)最新研究，除了上述兩種可能性，營養(yǎng)分子或許是肺轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重要推手。尤其是天冬氨酸具有誘導(dǎo)散播性癌細(xì)胞級聯(lián)信號的作用，可以幫助癌細(xì)胞啟動(dòng)增強(qiáng)侵襲性的蛋白翻譯程序，顯著提升癌細(xì)胞的生存能力。而很不幸，許多癌癥患者的肺部有著較高水平的天冬氨酸，這也進(jìn)一步提升了肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率。

這也代表著又一種氨基酸與癌癥的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系到了一起。此前，有不同的研究曾報(bào)道過其他氨基酸與癌癥的關(guān)系，比如《自然》一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，纈氨酸在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，與正常T細(xì)胞相比，已經(jīng)癌變的T細(xì)胞中與纈氨酸消耗相關(guān)的基因要更加活躍；另外發(fā)表在《自然-通訊》的一項(xiàng)研究表明，特殊人群不恰當(dāng)?shù)財(cái)z入色氨酸，可能會(huì)促進(jìn)腫瘤生長，尤其是肝癌細(xì)胞喜愛攝取色氨酸并代謝產(chǎn)生吲哚-3-丙酮酸（I3P），這一分子可以加速癌細(xì)胞生長，讓肝癌癥狀更加嚴(yán)重。

在新研究中，作者對小鼠肺部癌轉(zhuǎn)移組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序分析。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)過一些腫瘤分泌因子（TSF）處理后（可以增強(qiáng)小鼠的肺部轉(zhuǎn)移），轉(zhuǎn)移癌組織中數(shù)個(gè)與基因翻譯過程相關(guān)的基因集表達(dá)明顯提升。

在各類翻譯相關(guān)調(diào)節(jié)因子中，一種名為elF5A的分子引起了作者的興趣。它是一種非經(jīng)典的翻譯起始因子，可以促進(jìn)翻譯的起始和延伸，并且依賴于羥腐胺賴氨酸化（hypusination）修飾來介導(dǎo)效應(yīng)。與對照組相比，TSF的處理可以明顯提升肺轉(zhuǎn)移癌組織中elF5A的hypusination修飾水平。如果抑制這種修飾過程，就能夠降低癌轉(zhuǎn)移的侵襲性并減緩癌轉(zhuǎn)移組織的生長速度。

▲肺癌轉(zhuǎn)移組織中的elF5A的hypusination修飾水平更高，這與天冬氨酸有關(guān)（圖片來源：參考資料[1]）

作者認(rèn)為，肺癌轉(zhuǎn)移中hypusination修飾的異常變化不可能憑空產(chǎn)生，一定有某種因素推動(dòng)了其中的發(fā)展。他們決定開始檢測肺轉(zhuǎn)移癌中的營養(yǎng)分子變化，結(jié)果顯示絕大多數(shù)分子基本沒有波動(dòng)，但還是有一種氨基酸——天冬氨酸明顯會(huì)與hypusination修飾同步升高。天冬氨酸本身在血漿中水平較低，反而在癌細(xì)胞中非常高，這也讓作者更加確信天冬氨酸參與了肺癌的轉(zhuǎn)移和生長。

不過，癌細(xì)胞并非直接將天冬氨酸作為食物或者“燃料”來使用，而是借助天冬氨酸來激活細(xì)胞表面的NMDA受體，進(jìn)而引起級聯(lián)反應(yīng)并促進(jìn)hypusination修飾所需要的DOHH酶表達(dá)。

圖片來源：123RF

這一系列的變化最終會(huì)引起膠原蛋白合成基因的異常表達(dá)，并生成大量的1型膠原蛋白。對癌細(xì)胞來說，這種微環(huán)境變化是它們喜聞樂見的，尤其是豐富的膠原蛋白可以讓癌轉(zhuǎn)移更容易發(fā)生且推動(dòng)新生腫瘤的發(fā)展。

除了小鼠研究，作者還額外分析了乳腺癌患者樣本。相較于肺轉(zhuǎn)移癌鄰近的健康組織，癌轉(zhuǎn)移樣本往往顯示出了更高的hypusination修飾，另外包括DOHH酶、膠原蛋白合成基因等各個(gè)級聯(lián)分子都會(huì)有所升高。研究的通訊作者Sarah-Maria Fendt 教授表示：“新研究的發(fā)現(xiàn)暗示著天冬氨酸信號通路激活可能是肺癌轉(zhuǎn)移的標(biāo)志性特征?，F(xiàn)在已經(jīng)有一些藥物可以靶向該級聯(lián)信號中的某一種分子，未來可以檢測它們在臨床應(yīng)用中的潛力?！?/p>

參考資料：

[1] Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7

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