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免疫穩(wěn)態(tài)重建，讓重癥肌無力不再是“無力之戰(zhàn)”！

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種典型的由抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴并涉及補(bǔ)體參與的器官特異性自身免疫性疾病，其典型臨床特征是肌肉無力和易疲勞，且有較為明顯的晨輕暮重癥狀。傳統(tǒng)治療策略雖在一定程度上緩解了患者癥狀，但未能解決其免疫系統(tǒng)功能紊亂的問題。因此，患者常處于癥狀反復(fù)、生活質(zhì)量受限的困境之中，仿佛陷入了一場“無力之戰(zhàn)”。面對MG治療的困境，醫(yī)學(xué)界一直在尋找新的突破點(diǎn)。

近年來，隨著對MG發(fā)病機(jī)制研究的深入，免疫穩(wěn)態(tài)重建逐漸成為治療的新方向。基于此，“醫(yī)學(xué)界”特邀山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院段瑞生教授，就MG治療中的免疫穩(wěn)態(tài)重建進(jìn)行了深入探討，以期為MG治療帶來新的希望，告別“無力之戰(zhàn)”。

免疫穩(wěn)態(tài)重建：MG治療挑戰(zhàn)中的“破曉之光”

MG是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及體內(nèi)免疫功能失調(diào)。在疾病早期，B細(xì)胞和漿細(xì)胞異?；钴S，生成針對神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）的自身抗體，如抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體和肌肉特異性激酶（MuSK）抗體等，這些抗體與NMJ的相應(yīng)抗原結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能障礙后引發(fā)肌肉無力[1,2]。T細(xì)胞也在MG疾病進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，既可以通過分泌細(xì)胞因子幫助B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，也可以通過直接的細(xì)胞毒性作用破壞NMJ[3]。此外調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在維持免疫耐受和防止自身免疫病的發(fā)生上起關(guān)鍵作用，然而MG患者的Tregs功能可能受損，導(dǎo)致免疫耐受的破壞，進(jìn)一步加劇了自身免疫反應(yīng)[4]。因此，MG的發(fā)病機(jī)制涉及到B細(xì)胞、漿細(xì)胞、T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的功能紊亂。

圖1 MG發(fā)病機(jī)制涉及多種免疫細(xì)胞[5]

上述錯綜復(fù)雜的免疫紊亂機(jī)制給MG臨床治療帶來了諸多挑戰(zhàn)。段瑞生教授指出，當(dāng)前MG的治療手段主要包括膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑及生物靶向治療。然而這些治療手段均存在不同程度的局限性。膽堿酯酶抑制劑僅能暫時緩解病情；免疫抑制劑的長期應(yīng)用則可能導(dǎo)致感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病等多種副作用；生物靶向治療雖然在一定程度上提高了療效，但仍有部分患者面臨復(fù)發(fā)及重癥肌無力危象的風(fēng)險(xiǎn)。面對這些挑戰(zhàn)，段瑞生教授強(qiáng)調(diào)，MG治療亟需探索一種能從機(jī)制上根治或通過長期免疫重建，從而實(shí)現(xiàn)長期不復(fù)發(fā)的療法。

免疫穩(wěn)態(tài)的建立，正是這一探索過程中的關(guān)鍵所在。免疫穩(wěn)態(tài)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)既能抵御外源病原體、清除機(jī)體病變細(xì)胞，又能維持對自身抗原的耐受，避免自身免疫反應(yīng)的一種狀態(tài)[6]。段瑞生教授指出，MG是一種由T細(xì)胞參與、補(bǔ)體活化及抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。在MG患者中，由于自身抗體的異常產(chǎn)生，患者體內(nèi)免疫平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)持續(xù)存在。因此，治療MG的目的應(yīng)重在幫助患者糾正免疫紊亂，重新建立免疫平衡，即免疫穩(wěn)態(tài)。

關(guān)于實(shí)現(xiàn)免疫重建的方法，段瑞生教授介紹道，國際上目前已有幾種方法可以實(shí)現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)，如深度B細(xì)胞刪除、造血干細(xì)胞移植、干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育和漿細(xì)胞生存所依賴的營養(yǎng)因子等。這些方法通過影響B(tài)細(xì)胞的分化和漿細(xì)胞的生存，從而達(dá)到免疫重建的目的。談及免疫穩(wěn)態(tài)在MG治療中的重要性，段瑞生教授指出，通過免疫重建，不僅有助于減少M(fèi)G的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可能使患者在不服藥的情況下長期達(dá)到臨床癥狀的緩解。

成為免疫穩(wěn)態(tài)的“重建師”，實(shí)現(xiàn)療效與安全性的雙達(dá)標(biāo)

泰它西普是一種我國自主研發(fā)的創(chuàng)新型雙靶生物制劑，在MG的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特的免疫穩(wěn)態(tài)重建能力。段瑞生教授強(qiáng)調(diào)，泰它西普能夠精準(zhǔn)作用于B淋巴細(xì)胞的發(fā)育和漿細(xì)胞的存活，通過中和B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖型誘導(dǎo)配體（APRIL），阻斷了B細(xì)胞從發(fā)育到成熟的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進(jìn)一步阻斷了B細(xì)胞的抗原呈遞作用和漿細(xì)胞的抗體產(chǎn)生。

然而，泰它西普的作用機(jī)制并不僅僅局限于對B細(xì)胞的深度調(diào)控，其雙重抑制BLyS/APRIL的特性還進(jìn)一步影響了T淋巴細(xì)胞的成熟[7]，從而在更廣泛的免疫調(diào)節(jié)層面發(fā)揮作用。這一多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)策略使泰它西普在治療MG時展現(xiàn)出更為全面的療效。在一項(xiàng)國內(nèi)開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，全身型MG患者接受泰它西普160mg和240mg劑量治療24周后，QMG評分分別顯著減少了7.7分和9.6分，且這一改善趨勢在治療后12周即已顯現(xiàn)[7]，充分證明了泰它西普在控制疾病活動方面的顯著效果。

圖2 泰它西普治療24周QMG評分自基線變化情況[7]

更為重要的是，泰它西普通過精準(zhǔn)地識別并耗竭那些異?；钴S的、可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的B細(xì)胞，從而助力患者重建一個更加穩(wěn)定和諧的免疫環(huán)境。這種差異性的攻擊策略，既削弱了疾病的發(fā)展，又保留了正常的免疫防御力量。也就是說，在消除了異常的自身免疫性B細(xì)胞后，泰它西普幫助患者重建了一個更加穩(wěn)定和和諧的免疫環(huán)境，不僅有助于控制疾病本身，還減少了由于免疫系統(tǒng)過度耗竭而引起的感染風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，泰它西普的獨(dú)特作用機(jī)制為MG患者提供了更為安全可靠的治療選擇，也初步證實(shí)了免疫重建策略在MG治療中的巨大潛力。

小結(jié)

訪談最后，段瑞生教授總結(jié)道，MG治療正逐步從激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑及生物靶向療法，向免疫穩(wěn)態(tài)重建的治療目標(biāo)邁進(jìn)，期待未來能涌現(xiàn)更多創(chuàng)新藥物，通過精準(zhǔn)的免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控與重建，有望使患者在無需藥物干預(yù)的情況下實(shí)現(xiàn)長期緩解。這一前景將成為MG治療領(lǐng)域未來的追求目標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化提供了新的路徑與希望。

專家簡介

段瑞生 教授

• 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科主任、博導(dǎo)、泰山學(xué)者。瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院臨床神經(jīng)科學(xué)專業(yè)博士及博后。

• 山東省神經(jīng)免疫研究所所長

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員

• 中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會委員

• 山東醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員

• 山東省臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)委員會副主委

• 山東省神經(jīng)免疫臨床精品特色?？茖W(xué)術(shù)帶頭人

參考文獻(xiàn)：

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