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2025年2月21日，輝瑞宣布將中止商業(yè)化去年剛獲得FDA批準(zhǔn)的B型血友病治療藥物Beqvez（fidanacogene elaparvovec）【1】。

隨著B(niǎo)eqvez退市，輝瑞不再有任何基因治療處于臨床或商業(yè)化階段，而且輝瑞在2023年7月已將早期研發(fā)階段的基因治療賣給了阿斯利康旗下的罕見(jiàn)病部門Alexion【2】?！坝钪娴谝淮笏帍S”可以說(shuō)是完全退出基因治療，多年來(lái)屢次被寄予厚望的基因治療似乎又遇到了“不及預(yù)期”的瓶頸期。

被基于厚望的血友病基因治療

Beqvez在2024年4月26日才獲得FDA批準(zhǔn)用于治療B型血友病，不到一年被輝瑞直接放棄，可以說(shuō)完全不在業(yè)界預(yù)期內(nèi)【3】。血友病多為遺傳病，表現(xiàn)為凝血功能受損，主要包括A型與B型，前者缺乏第8凝血因子，后者缺第9凝血因子，它們都是X染色體隱性遺傳病，因此多見(jiàn)于男性，女性血友病患者極為罕見(jiàn)。從發(fā)病率看A型血友病大約為5千到1萬(wàn)人中有1例，B型則約為4萬(wàn)人中1例。

血友病傳統(tǒng)治療方式為補(bǔ)充凝血因子，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，有些患者會(huì)需要定時(shí)補(bǔ)充凝血因子（即預(yù)防性使用）。近年來(lái)的新型治療方法包括非凝血因子的促凝血功能藥物?？蛇@兩類療法都需要終身使用，讓血友病成了具有一次性治愈潛力的基因療法主戰(zhàn)場(chǎng)。

血友病的其它一些特質(zhì)也利好基因治療：凝血因子8和9都主要由肝臟分泌，而肝臟是目前基因治療最容易靶向的器官之一；人體能耐受的凝血因子范圍較大，稍微有一點(diǎn)就夠用，多一些也沒(méi)毒，這也適合很難精準(zhǔn)調(diào)控“給藥量”的基因治療。

2022年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款血友病基因治療，CSL公司用于治療B型血友病的Hemgenix （etranacogene dezaparvovec）【4】。2023年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款A(yù)型血友病基因治療，BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）【5】。

加上去年4月批準(zhǔn)的Beqvez，三款血友病基因療法都是一次性治療。也讓醫(yī)藥界一度有基因療法將治好血友病的期待。Hemgenix和Roctavian上市時(shí)都被認(rèn)為有成為重磅藥物（年銷售超過(guò)10億美元）的潛力。

賣不出去的一次性治愈

可到目前為止，三款血友病基因治療均是慘淡經(jīng)營(yíng)。CSL盡管宣稱Hemgenix的銷售在加速，但至今該款產(chǎn)品的營(yíng)收沒(méi)有到CSL愿意單獨(dú)公布銷售額的程度【6】。

Roctavian更是尷尬，2023年預(yù)期銷售5千-1.5億美元，實(shí)際賣了350萬(wàn)美元，24年賣了2600萬(wàn)美元【1，7】，眼見(jiàn)藥賣不出去，Roctavian去年還被BioMarin管理層點(diǎn)過(guò)名，被列為可以考慮出售的資產(chǎn)。

Roctavian標(biāo)價(jià)290萬(wàn)美元，Hemgenix和Beqvez標(biāo)價(jià)均為350萬(wàn)美元。如此高的標(biāo)價(jià)下，慘淡的營(yíng)收意味著沒(méi)有幾個(gè)患者使用這些基因治療（Beqvez在臨床試驗(yàn)外可能無(wú)人使用）。

但這不是血友病市場(chǎng)小，羅氏治療血友病的非凝血因子抗體藥Hemlibra去年全球大賣50億美元，而該藥每位患者的年治療費(fèi)用是50-60萬(wàn)美元，完全是靠大量血友病患者使用該藥才撐起如此高的營(yíng)收。此外，Hemlibra也充分證明血友病藥物上市后可以迅速放量，2017年底獲得FDA批準(zhǔn)后，2018年銷售額就達(dá)2.5億美元【8】。

不是沒(méi)有血友病患者愿意用新藥，只是沒(méi)有愿意用基因治療的血友病患者。

這樣的銷售業(yè)績(jī)可以說(shuō)是令人大跌眼鏡，畢竟這幾個(gè)基因治療在臨床試驗(yàn)里都展示不錯(cuò)的長(zhǎng)期有效性，例如去年BioMarin公布的Roctavian 3期臨床試驗(yàn)4年跟蹤結(jié)果，整整4年134名受試者中只有24人用過(guò)凝血因子【9】。

基因治療又遇困境

基因治療過(guò)去幾十年都是令醫(yī)藥界內(nèi)外都無(wú)限遐想的領(lǐng)域，但恐怕也是最命途多舛的治療方法。

1999年，基因治療先驅(qū)人物賓大教授Jim Wilson開(kāi)發(fā)的一個(gè)用腺病毒為載體基因治療，在臨床試驗(yàn)中造成18歲的受試者Jesse Gelsinger因嚴(yán)重不良反應(yīng)去世，導(dǎo)致整個(gè)基因治療領(lǐng)域多年停滯【10】。Jim Wilson之后致力于研究更安全的基因治療載體AAV病毒，幾乎以逆天改命的方式讓基因治療再度回到主流。迄今商業(yè)化最成功的基因治療，用于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），使用的AAV9載體，就是由Jim Wilson實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。

Zolgensma如今已是重磅藥物，可類似的成功在基因治療領(lǐng)域卻少之又少。血友病領(lǐng)域基因治療的集體糟糕表現(xiàn)，被歸咎于基因治療極為復(fù)雜，美國(guó)的血友病治療主要在獨(dú)立于醫(yī)院的血友病治療中心，而基因治療必須在醫(yī)院內(nèi)部臨床中心進(jìn)行，導(dǎo)致推廣困難。此外，安全性的顧慮，只能用一次的機(jī)會(huì)成本也在影響基因治療的商業(yè)化。

這些讓宇宙第一藥廠都撂挑子不干的挑戰(zhàn)是基因治療的普遍困境，并非局限于血友病。在輝瑞徹底退出基因治療的同一天，曾經(jīng)的基因治療先驅(qū)藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）以3千萬(wàn)美元的超低價(jià)賣身私募基金【11】。

藍(lán)鳥(niǎo)曾經(jīng)市值高達(dá)90億美元，而且目前有三款基因治療獲得上市批準(zhǔn)，分別針對(duì)地中海貧血、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和鐮狀細(xì)胞病。但諷刺的是這些基因治療上市前，投資人對(duì)藍(lán)鳥(niǎo)還能充滿幻想，上市后卻迎來(lái)“見(jiàn)光死”，暴露出根本沒(méi)法盈利，令曾經(jīng)的明星公司被迅速拋棄。

基因治療還能再翻一次身嗎？

不僅是輝瑞全線退離基因治療，2019年以43億美元高價(jià)收購(gòu)基因治療公司Spark Therapeutics的羅氏近年來(lái)也連續(xù)砍掉基因治療管線，包括來(lái)自Sparks的兩款針對(duì)A型血友病的基因治療【12】。

基因治療無(wú)疑又碰上了一個(gè)低谷。但如今基因治療的低谷與Jesse Gelsinger去世導(dǎo)致的低谷完全不同，或許能更快翻身。

當(dāng)時(shí)基因治療被投資人、醫(yī)藥界拋棄是出于安全性，沒(méi)有安全的遞送載體，基因治療就不可能成功。而Jesse Gelsinger悲劇后很長(zhǎng)一段時(shí)間，沒(méi)多少人敢說(shuō)一定能找到足夠安全的遞送載體，即使相信可以的也不確定需要多久才能找到。

如今基因治療的低谷是多個(gè)產(chǎn)品商業(yè)化困難導(dǎo)致，在技術(shù)上，基因治療已經(jīng)被證實(shí)可行。更何況Zolgensma的成功顯示不是所有基因治療都沒(méi)法成功商業(yè)化。只是這類復(fù)雜治療的商業(yè)化遠(yuǎn)比過(guò)去偏樂(lè)觀的估計(jì)要困難。

其實(shí)醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)某個(gè)新興方向有突破后大量“熱錢”涌入，導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)該方向管線甚至產(chǎn)品井噴，隨后在后期研發(fā)乃至商業(yè)化時(shí)，才發(fā)現(xiàn)不少為了不錯(cuò)過(guò)風(fēng)口而立的項(xiàng)沒(méi)有前途。腫瘤免疫藥物K藥O藥成功后曾經(jīng)各個(gè)免疫檢查位點(diǎn)都被當(dāng)做下一個(gè)重磅腫瘤藥物研發(fā)，如今大多以不及預(yù)期或完全失敗告終。

當(dāng)下基因治療的退潮有一定類似性，AAV載體的成功，CRISPR的突破，讓業(yè)界低估了基因治療的研發(fā)難度，忽視了這仍是一種非常復(fù)雜的治療，導(dǎo)致在新藥最后的大考，商業(yè)化上碰到困難。

要像Zolgensma般突破商業(yè)化瓶頸，未來(lái)的基因治療必須考慮到在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中不存在單獨(dú)的基因治療賽道，血友病的基因治療會(huì)與所有血友病治療方案競(jìng)爭(zhēng)。在可預(yù)計(jì)的未來(lái)，基因治療無(wú)論是生產(chǎn)成本還是治療便捷性，都會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于小分子藥物、抗體等傳統(tǒng)藥物。必須在療效上和傳統(tǒng)藥物拉開(kāi)足夠差距，或者在傳統(tǒng)藥物療效顯著不足的方向，才有勝算。

Zolgensma的成功建立在SMA是絕癥，而該基因療法上市時(shí)唯一的對(duì)手ASO藥物Nusinersen需要反復(fù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥?；蛑委煹囊淮涡蕴刭|(zhì)帶來(lái)了足夠的差異化。反觀血友病，Hemlibra的成功導(dǎo)致幾個(gè)基因治療都沒(méi)有令人眼前一亮的感覺(jué)，治療的復(fù)雜性反讓它們的推廣變得異常困難。

由于可用的載體有限，基因治療有極高的機(jī)會(huì)成本，一次治愈很有吸引力，但這種療法患者一輩子很可能也只能試一次。

要獲得市場(chǎng)認(rèn)可，基因治療必須有絕對(duì)出色的療效——包括長(zhǎng)期有效性，讓醫(yī)療人員以及患者愿意賭這唯一的治療機(jī)會(huì)。療效持久性就一直困擾血友病基因療法，即使有較長(zhǎng)的跟蹤數(shù)據(jù)，可受試者體內(nèi)相關(guān)凝血因子表達(dá)逐漸下降還是引來(lái)一定顧慮。

此外，基因治療的一次性意味著這類療法的內(nèi)部競(jìng)爭(zhēng)極為殘酷，一個(gè)病里恐怕很難容下多個(gè)基因治療。藍(lán)鳥(niǎo)與福泰/CRISPR Therapeutics兩種鐮狀細(xì)胞病基因治療先后上市，福泰/CRISPR Therapeutics的產(chǎn)品商業(yè)化也很慢，可好歹還在前進(jìn)，稍差一點(diǎn)的藍(lán)鳥(niǎo)產(chǎn)品則在上市伊始就面臨著必然失敗的結(jié)局。

考慮到基因治療領(lǐng)域不少疾病有多家公司競(jìng)爭(zhēng)，低谷帶來(lái)的洗牌恐怕才剛剛開(kāi)始。但另一方面，只有經(jīng)歷過(guò)必要的洗牌重組，我們才有望看到下一個(gè)Zolgensma。如同羅氏主動(dòng)放棄了收購(gòu)Spark獲得的最晚期A型血友病基因療法SPK-8011，轉(zhuǎn)向功能增強(qiáng)的新一代血友病基因治療管線RG6797。

輝瑞目前與堿基編輯先驅(qū)公司Beam也有合作。雖遇低谷，但已經(jīng)到來(lái)的基因治療不會(huì)消失。

參考資料

1.
https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-empties-gene-therapy-portfolio-discontinues-hemophilia-treatment-beqvez

2.hhttps://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/alexion-enters-gene-therapy-agreement-with-pfizer.html

3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec

4.https://newsroom.csl.com/2022-11-22-U-S-Food-and-Drug-Administration-approves-CSLs-HEMGENIX-R-etranacogene-dezaparvovec-drlb-,-the-first-gene-therapy-for-hemophilia-B

5.https://www.asgct.org/publications/news/june-2023/fda-approves-first-gene-therapy-severe-hemophiliaa

6.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/

7.https://www.biopharmadive.com/news/biomarin-roctavian-sales-hemophilia-gene-therapy/708321/

8.https://www.biopharmadive.com/news/nhs-coverage-opens-up-hemlibra-to-thousands-more-patients/561401/

9.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-presents-new-phase-3-four-year-data-underscoring-long-term-safety-and-efficacy-of-roctavian-valoctocogene-roxaparvovec-rvox-at-international-society-on-thrombosis-and-haemostasis-2024-congress-302166583.html

10.https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

11.https://www.cnbc.com/2025/02/21/bluebird-bio-gene-therapy-sells-itself-to-carlyle-and-sk-capital.html

12.https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-mothballs-another-hemophilia-gene-therapy-under-spark-it-plans-debut-new-hematologic

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