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浙江省人民醫(yī)院邊平達主任在醫(yī)學界發(fā)表的第101篇文章。

撰文｜邊平達

近年來，血清骨轉(zhuǎn)換標志物（BTMs）在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）患者治療中的指導價值日益凸顯[1-2]，但仍然有醫(yī)生不能正確利用血清BTMs來指導PMOP患者的個體化治療。血清BTMs在PMOP患者治療中的應用主要集中在以下三個方面。

一、選擇治療方案

絕經(jīng)后女性血清I型膠原羧基末端肽交聯(lián)（CTX，骨吸收標志物）和I型前膠原氨基末端肽（P1NP，骨形成標志物）呈中度正相關，且均與骨密度呈負相關，因此血清CTX和P1NP升高都需要盡早接受抗骨吸收治療[3]。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平迅速下降，破骨細胞活性明顯增強，骨質(zhì)丟失加快，血清CTX上升比P1NP更早、更快，因此優(yōu)先選擇血清CTX作為PMOP患者是否需要接受治療的觀察指標。

國外有學者整合了歐洲六個絕經(jīng)前（30～44歲）女性血清BTMs臨床參考值范圍，確定血清CTX的參考值范圍為111～791pg/mL（均值297pg/mL）[4]，因此以血清CTX 300pg/mL作為高低轉(zhuǎn)換的分界點。如血清CTX高于300pg/mL（即高轉(zhuǎn)換）的PMOP患者，應該開始接受抗骨吸收治療，而且血清CTX水平越高，接受抗骨吸收治療后骨密度增高越快[5]。

對低轉(zhuǎn)換的PMOP患者，特別是伴有椎體骨折史者，可考慮接受特立帕肽成骨治療。每日小劑量（20μg）皮下注射特立帕肽，不僅能重建已丟失的松質(zhì)骨，刺激皮質(zhì)骨和骨小梁生長，明顯增加骨量，而且能促進骨膜形成和骨小梁的連續(xù)性，加速骨折愈合，其療程一般不超過24個月[6]。

二、確定停藥時機

在臨床上，除了檢測骨密度，還可以通過檢測血清BTMs來判斷治療是否有效。PMOP患者接受抗骨吸收治療后，血清CTX先出現(xiàn)下降（隨后血清P1NP也下降），因而常選擇血清CTX來判斷療效。

不同的骨吸收抑制劑，對血清CTX的影響是不同的。如PMOP患者在服用阿侖膦酸鈉（70mg，每周1次）后，其血清CTX緩解下降，約在服用3個月后降至300pg/mL左右，服用6個月后降至200pg/mL以下[1]，如果繼續(xù)使用，血清CTX水平會進一步下降；而在皮下注射地舒單抗（60mg）、靜脈滴注唑來膦酸（5mg）后，血清CTX在數(shù)周內(nèi)迅速下降至最低（50pg/mL左右），然后緩慢回升，分別在治療6月后、12月后回復到200pg/mL左右[7]。一般認為，PMOP患者接受上述三種藥物治療后按期復查，如其血清CTX水平低于100pg/mL應暫時停止使用，以免長期抑制骨骼的新陳代謝而對骨骼的健康不利。

如果接受特立帕肽成骨治療，則應首選血清P1NP來判斷療效[8]，這是因為接受成骨治療后，血清P1NP上升較早、較快（隨后血清CTX也上升）。如在接受特立帕肽治療3個月后，其血清P1NP增加超過25%，即可認為治療有效[8]，而且血清P1NP水平上升越快，說明治療效果越好。停用特立帕肽后，應及時加用地舒單抗、雙膦酸鹽類等藥物，以促進新骨礦化，提高骨密度[1]。

三、決定重啟治療時機

不同的骨吸收抑制劑在其停藥后，患者血清CTX恢復（上升）的速度是不同的。地舒單抗的有效抗骨吸收作用時間平均為6個月，因此患者可以在接受地舒單抗治療后6月時復查血清BTMs。如血清CTX低于100pg/mL，則應推遲3個月再使用；如果血清CTX超過100pg/mL，則應及時再次使用，否則血清CTX會迅速上升[1]；如血清CTX超過300pg/mL，即可認為骨質(zhì)丟失重新加快。

患者停服阿侖膦酸鈉后血清CTX上升的速度，與其服用阿侖膦酸鈉的持續(xù)時間有關，即連續(xù)服用阿侖膦酸鈉的時間越長，停藥后血清CTX上升越慢，這是因為阿侖膦酸鈉可以在骨骼中慢性聚積，具有一定的殘留效應。一般來說，停服阿侖膦酸鈉后可以每6個月復查血清BTMs，如CTX超過200pg/mL，即可繼續(xù)服用阿侖膦酸鈉。

唑來膦酸是目前臨床上最強的骨吸收抑制劑，其有效抗骨吸收時間平均在12月以上，故可在靜脈滴注唑來膦酸后12月時復查血清BTMs。PMOP患者靜脈滴注唑來膦酸后，血清CTX回升的幅度明顯比地舒單抗要小[1]。因此，停用唑來膦酸后，可以每6個月復查血清BTMs，如CTX超過200pg/mL，即可再次靜脈滴注唑來膦酸。

總結(jié)：BTMs臨床應用注意事項

首先，前文所說的常用骨吸收抑制劑（地舒單抗、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸）停藥和重啟治療的血清CTX界值，并不是絕對的，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況（包括復診是否方便等），進行適當調(diào)整。

其次，血清BTMs需要在清晨（上午10時前）空腹時抽取靜脈血后檢測，這是因為血清BTMs存在著一定的晝夜變化節(jié)律，且受進食的影響。如血清CTX水平在清晨醒后逐漸下降，午后降至最低，相對來說血清P1NP的晝夜變化幅度較小[9]。

第三，在腎功能不全患者中，由于腎臟排泄能力下降，多數(shù)BTMs（包括CTX、P1NP）明顯增高，但對骨特異性堿性磷酸酶（一種骨形成標志物）影響較小，因此建議通過檢測骨特異性堿性磷酸酶來了解腎功能不全患者的骨轉(zhuǎn)換狀況[10]。

參考資料：

[1]邊平達.常用骨轉(zhuǎn)換標志物在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中的應用[J].浙江醫(yī)學，2025，47（3）：225-227,256.

[2]中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨代謝生化標志物臨床應用指南[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2021，14（4）：321-336.

[3]滕俊強，邊平達，應奇峰，等.絕經(jīng)后女性血清骨轉(zhuǎn)換標志物與骨密度相關性的研究[J].浙江醫(yī)學，2022，43（23）：1231-1233.

[4]Eastell R，Garnero P，Audebert C，et al.Reference intervals of bone turnover markers in healthy premenopausal women:results from a cross-sectional European study[J].Bone，2012，50(5):1141-1147.

[5]錢素鳳，王玨，邊平達，等.骨轉(zhuǎn)換標志物在老年女性骨質(zhì)疏松癥患者靜脈滴注唑來膦酸后骨密度變化預測中的價值[J].中國新藥與臨床雜志，2019，38（5）：295-298.

[6]Muschitz C，Kocijan R，F(xiàn)ahrleitner-Pammer A，et al.Antiresorptives overlapping ongoing teriparatide treatment result in additional increases in bone mineral density［J］.J Bone Miner Res，2013，28(1): 196-205.

[7]Vasikaaran s，Eastell R,Bruyere O,et al.Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:a need for international reference standards[J].Osteoporos Int，2011，22(2):391-420.

[8]Krege JH，Lane NE，Harris JM，et al.PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis[J].Osteoporos Int，2014，25(9):2159-2171.

[9]Colwell A，Hamer A，Blumsohn A，et al. To determine the effects of ultraviolet light，natural light and ionizing radiation on pyridinium crosslinks in bone and urine using high-performance liquid chromatography[J].Eur J Clin invest，1996，26(12):1107-1114.

[10]Vasikaran S,Thambiah S,Tan RZ,et al.The use of bone turnover markers in Asia-pacific populations[J].Ann Lab Med,2024,44(2):126-134.

本文來源：醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道

責任編輯： 葉子

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