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同時改善夜間睡眠與日間功能，這款抗失眠新藥如何做到？

失眠是最為常見的睡眠問題之一[1]，當廣大失眠患者數(shù)到第1000只羊仍無法入睡時，科學(xué)家們正在實驗室與失眠的復(fù)雜機制博弈，并取得突破性進展。2025年6月20日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，一款新型失眠藥雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）達利雷生（商品名：科唯可）正式獲批用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者。

此前，達利雷生已于2022年1月、2022年4月、2022年8月、2022年12月、2023年4月分別在美國、歐盟、英國、瑞士、加拿大獲批用于治療失眠，隨著該藥物在國內(nèi)再次獲批，這款新型抗失眠藥物將為全球更多患者帶來治療獲益。達利雷生治療成人失眠患者的中國Ⅲ期臨床研究于6月被

Sleep

研發(fā)的起點：失眠癥未被滿足的臨床需求

2017年發(fā)表的一項包含17項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，我國普通人群有臨床意義的失眠患病率達到15% [ 3 ] ，失眠患者同時存在夜間睡眠和日間功能的損傷，其中日間功能損傷給患者的日常生活帶來多重不良影響，甚至可能引發(fā)惡性意外事故 [1] 。然而目前臨床上常用的抗失眠藥物治療過程中仍然存在多種問題 [1,4,5] 。

表1 當前常用抗失眠藥物仍存在不足

傳統(tǒng)抗失眠藥的不足以及隨著人們對生活質(zhì)量要求的不斷提高，臨床亟需一種能同時解決入睡與睡眠維持障礙，同時規(guī)避現(xiàn)有鎮(zhèn)靜催眠藥不良反應(yīng)并能提升日間功能的治療方案。食欲素（orexin）是一種在下丘腦外側(cè)區(qū)域合成和分泌的促進覺醒的神經(jīng)肽，1998年，有2個獨立研究小組在大鼠下丘腦中發(fā)現(xiàn)了2種未知的神經(jīng)肽，分別被稱為食欲素A和食欲素B[6,7]，其中食欲素A以相似效力激活食欲素1型受體（OX1R）和食欲素2型受體（OX2R），而食欲素B則優(yōu)先激活OX2R[4]。在睡眠-覺醒周期中，食欲素受體與食欲素結(jié)合可以發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠-覺醒狀態(tài)的作用，當夜間食欲素分泌過多時會導(dǎo)致覺醒系統(tǒng)過于強大，不能順利切換成睡眠系統(tǒng)，機體出現(xiàn)失眠[4]。這使食欲素受體拮抗劑在治療失眠癥方面表現(xiàn)出巨大潛力。

食欲素受體拮抗劑根據(jù)其結(jié)合親和力可分為選擇性O(shè)X1R拮抗劑（SORA1）、選擇性O(shè)X2R拮抗劑（SORA2）和雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。近20年來，國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)針對食欲素受體研發(fā)了幾十個化合物，發(fā)現(xiàn)SORA1并沒有明顯改善失眠的效果，部分SORA2在動物實驗中顯示出強大的催眠作用，但仍需要進一步的臨床研究。而DORA具有良好的抗失眠效果和安全性，在過去10年成為新型抗失眠藥物研發(fā)的主要方向[4]。

先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化之旅：從海量篩選中成功突圍

新型DORA由于存在劑量殘留效應(yīng)，且缺乏改善日間功能的循證依據(jù)，為進一步優(yōu)化DORA類藥物的藥理學(xué)特性，進一步提高其抗失眠的療效和安全性，Idorsia制藥公司研發(fā)了一種新型DORA化合物——具備快速誘導(dǎo)睡眠、整夜維持睡眠、無殘留效應(yīng)且改善日間功能等特性[8,9]。

▌初篩階段：滄海拾珠

研發(fā)團隊最初通過Ca2+釋放實驗開展高通量篩選，最后從46種化合物中選擇了ACT462206（第7號化合物）[10]，其在轉(zhuǎn)運蛋白特性、蛋白結(jié)合率、代謝穩(wěn)定性、酶抑制特性、藥代動力學(xué)方面均展現(xiàn)出優(yōu)秀特性，并在大鼠和犬類模型中發(fā)現(xiàn)ACT462206能延長快速眼動（REM）與非快速眼動（NREM）睡眠時間，并保持睡眠結(jié)構(gòu)完整[8]。

圖 1 先導(dǎo)化合物ACT462206（第7號化合物）

▌優(yōu)中擇優(yōu)：多維雕琢

結(jié)合失眠治療需求，對化合物的進一步優(yōu)化重點在于短半衰期（避免次日殘留）與高腦滲透性，結(jié)合大鼠和犬動物模型體內(nèi)藥理學(xué)實驗及體外ADME（吸收、分布、代謝、排泄）特性評估，研發(fā)者最后共篩選出20個候選化合物，從中選定臨床前研究對象，并對是否符合理想失眠藥物的藥理學(xué)特性進行嚴格的評估，最終三種候選化合物（ACT-541468、ACT-658090及ACT-605143）突圍而出[8,9]。

▌精益求精：面向臨床需求的改造

研究人員隨后采用雄性大鼠模型對三種候選化合物的促睡眠作用進行研究。ACT-541468展示出了顯著優(yōu)勢：與對照組相比，覺醒時間減少22%，NREM睡眠與REM睡眠時間分別增加29%和84%；持續(xù)NREM睡眠潛伏期縮短59%（P=0.0002），REM睡眠潛伏期縮短58%（P=0.0006）。且劑量效應(yīng)研究顯示，ACT-541468能劑量依賴性地改善睡眠/覺醒參數(shù)，表現(xiàn)為主動覺醒時間減少，NREM與REM睡眠時間增加[9]。值得注意的是，該化合物在延長兩種睡眠時相的同時保持了生理性睡眠結(jié)構(gòu)比例[8]。

為了排除化合物在不同種屬間表現(xiàn)出顯著的分布與清除差異，研究者還引入基于生理的藥代動力學(xué)-藥效學(xué)（PBPK-PD）模型進行跨物種藥代動力學(xué)研究，預(yù)測該化合物在人類中的藥理學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，ACT-541468在模型中顯示出最快的模擬口服吸收速度和較短半衰期*，人類模擬數(shù)據(jù)還表明，ACT-541468能快速達到較高的食欲素受體占有率峰值，且受體占有率下降迅速[9]。

*注：Cmax：血漿峰值濃度，tmax：達到Cmax需要的時間，在更短的時間內(nèi)達到Cmax能使睡眠迅速開始；終末t?：藥物終末消除階段血漿濃度下降50%所需的時間稱為終末半衰期，達利雷生約6小時的終末半衰期可確保：1）整夜睡眠維持所需的藥物覆蓋時長，2）晨醒時藥物暴露量較低，從而有效降低次日殘留效應(yīng)風險；AUC：血漿濃度-時間曲線下面積（如AUC0-∞）反映藥物在體內(nèi)的總暴露量，可用于評估生物利用度和清除率。

基于上述臨床前研究結(jié)果，ACT-541468（化合物93）被選定進入臨床開發(fā)階段，最后被命名為達利雷生（Daridorexant）。

獨特機制優(yōu)勢與穩(wěn)扎穩(wěn)打的循證積累：達利雷生在新藥研發(fā)之路上成功突圍

與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜失眠藥物的作用機制不同的是，達利雷生選擇性靶向結(jié)合OX1R和OX2R，并對兩種受體具有均衡且高度選擇性的拮抗作用，通過阻斷食欲素系統(tǒng)，抑制過度覺醒，從而促進恢復(fù)性睡眠發(fā)生，且不會影響睡眠結(jié)構(gòu)[11]。這也使其在接下來的臨床試驗中表現(xiàn)十分出色。

圖 2 達利雷生作用機制

針對達利雷生，研發(fā)者共開展該藥物治療失眠障礙臨床試驗研究22批，納入受試者4036例，其中Ⅰ期臨床試驗18批600例；Ⅱ期臨床試驗3批778例；Ⅲ期臨床試驗3批2658例[12]。

表2 達利雷生臨床試驗結(jié)果

*注：IDSIQ是首個經(jīng)美國FDA指南驗證批準的由患者自評的日間功能評估工具，關(guān)注日間功能的警覺/認知、情緒和嗜睡這三個關(guān)鍵域，評分越高意味著日間功能損傷越嚴重[18]。

基于以上療效與安全性證據(jù)，達利雷生已獲全球多個國家和地區(qū)批準用于治療慢性失眠，并且是目前歐洲唯一獲批的DORA，在國際/國內(nèi)失眠指南中均推薦達利雷生作為失眠治療的首選用藥（IA）[20-23]。從指南中可以看到，達利雷生早已被我國失眠指南明確推薦，本次該藥物在國內(nèi)獲批，極大提升了中國失眠患者的用藥可及性。作為兼具夜間療效與日間獲益的DORA類失眠藥物，其在中國市場的商業(yè)化落地，標志著我國失眠治療正式邁入精準調(diào)控“睡眠-覺醒”開關(guān)的新階段。

圖 3 國內(nèi)外指南共識一致推薦達利雷生為失眠的一線治療藥物

結(jié)語與展望

雙食欲素受體拮抗劑（DORA）作為新一代抗失眠藥，避免了鎮(zhèn)靜催眠引發(fā)的副作用，通過抑制過度覺醒，促進睡眠。達利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，通過選擇性調(diào)節(jié)覺醒-睡眠通路，填補了慢性失眠治療中“有效且安全”的需求，其藥代動力學(xué)特性和循證數(shù)據(jù)支持其在失眠患者中兼顧夜間睡眠和日間功能改善獲益，且長期安全有效應(yīng)用，為失眠管理提供了新的治療范式。

達利雷生中國III期研究結(jié)果登上國際睡眠領(lǐng)域top期刊Sleep，以可靠、詳實的數(shù)據(jù)證實了達利雷生在改善中國失眠患者睡眠質(zhì)量上同樣展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，且維持了良好的安全性和耐受性特征。二十年磨一劍，從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，從分子設(shè)計到全球多中心臨床試驗，達利雷生的研發(fā)歷程凝聚了無數(shù)科研人員的心血。這二十年間，研發(fā)團隊夜以繼日攻克技術(shù)難關(guān)，最終交出了一份循證證據(jù)完整、療效確切、安全性卓越的答卷。如今，達利雷生已成功實現(xiàn)從實驗室到臨床應(yīng)用的跨越，其上市不僅代表著中國創(chuàng)新藥研發(fā)實力的提升，更承載著為廣大失眠患者帶來“自然好眠”的使命與承諾。

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*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點