【導讀】糖酵解是胰腺癌（PC）中的一種特征性代謝途徑。乳酸是組蛋白乳酸化的主要底物，導致組蛋白乳酸化水平的上調，這可能促進PC的進展。

7月3日，哈爾濱醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Demethylzeylasteral suppresses the expression of MESP1 by reducing H3K18la level to inhibit the malignant behaviors of pancreatic cancer”，本研究揭示了新的見解，表明胰腺癌（PC）組織和細胞中組蛋白 H3K18 乙?；℉3K18la）水平升高。尤其是，從雷公藤中提取的天然化合物DML能顯著降低 PC 細胞中的乳酸生成，進而導致 H3K18la 水平下調，并抑制 PC 細胞的侵襲性特征。為了進一步探究其潛在機制，研究人員對 DML 處理的細胞進行了 RNA 測序分析，并對 H3K18la 進行了染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析。研究人員首次發(fā)現(xiàn)MESP1是 DML 和 H3K18la 共同調節(jié)的靶蛋白。DML 被證明能抑制 MESP1 的表達，而乳酸鈉（Nala）則能部分恢復其表達水平。MESP1 過表達與 PC 細胞的上皮間質轉化（EMT）和細胞凋亡的促進有關。此外，MESP1 沉默后的 RNA 測序分析表明，其與 PC 細胞中的關鍵生理過程顯著相關。而且，MESP1 還與多種癌癥代謝途徑相關。這項研究具有開創(chuàng)性意義，它表明 DML 通過下調 H3K18la 水平并降低致癌基因 MESP1 的表達來抑制胰腺癌細胞的惡性行為。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02603-9#Sec9

背景知識

01

胰腺癌（PC）是一種高度惡性的腫瘤，是全球癌癥相關死亡的第七大原因。近年來，胰腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，預計到 2025 年，它將成為美國癌癥相關死亡的第二大原因。過去四十年來，胰腺癌患者的生存率基本沒有變化。目前普遍認為，胰腺癌的發(fā)生主要是由 KRAS 突變驅動的，約 90% 的胰腺癌患者存在這種突變。除了 KRAS，TP53、CDKN2A 和 Smad4 的顯著突變分別在 80%、26% 和 25% 的患者中被發(fā)現(xiàn)。對原發(fā)腫瘤和匹配的轉移組織進行測序的結果顯示，驅動基因突變的高度一致性，這突顯了非遺傳性、轉錄重編程和表觀遺傳可塑性在胰腺癌轉移級聯(lián)中的重要作用。因此，闡明胰腺癌進展中表觀遺傳學的分子機制對于識別新的診斷和治療靶點至關重要。

DML 通過限制乳酸合成而減少組蛋白乳酰化，從而損害胰腺癌細胞的生物學功能

02

先前的研究表明，二甲基乳酸（DML）能抑制肝癌細胞的乳酸生成，并具有抗腫瘤特性；然而，其在胰腺癌細胞中的作用尚未得到充分研究。乳酸測定和蛋白質印跡分析表明，DML 顯著降低了乳酸脫氫酶 A（LDHA）的表達，以濃度依賴的方式降低了乳酸水平，并降低了組蛋白乳酸化水平。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，DML 增強了 Bax 表達，降低了 Bcl2 表達，并促進了細胞凋亡率，而 Nala 能夠部分抵消 DML 對組蛋白乳酸化的抑制作用，并減弱其促凋亡效應。功能測定顯示，DML 顯著降低了胰腺癌細胞的集落形成、增殖、遷移和侵襲能力，而 Nala 部分恢復了癌細胞的多種惡性生物學行為。這些結果表明，DML 降低了 LDHA 表達和乳酸合成，從而抑制組蛋白乳酸化水平，抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，同時促進細胞凋亡。

DML 參與組蛋白乳?；⒁种埔认侔┑倪M展

結論

03

在本次研究中，研究人員首次闡明了 DML 通過下調 H3K18la 來抑制胰腺癌進展的機制，進而降低下游癌基因 MESP1 的表達。這些發(fā)現(xiàn)闡明了 DML 對胰腺癌的抑制作用及其潛在機制，從而豐富了有關胰腺癌中組蛋白乳?；闹R體系。本研究為 DML 作為胰腺癌臨床治療藥物的應用提供了重要的理論基礎，并開創(chuàng)了對 MESP1 表達、功能及機制的研究，填補了胰腺癌研究中的一個重要空白。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02603-9

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