引言：在免疫和炎癥疾病領(lǐng)域，藥物靶點的選擇決定著藥物未來的天花板。多年來，STAT6是哮喘和特應(yīng)性皮炎等疾病的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，一直被認為是禁區(qū)。

作為細胞內(nèi)的蛋白分子，傳統(tǒng)小分子藥物無法通過位點結(jié)合而抑制它的功能。

然而，STAT6在Th2驅(qū)動的疾病中起核心作用。

它由IL-4和13激活，驅(qū)動IgE的產(chǎn)生，加劇炎癥，并保持慢性過敏反應(yīng)的持續(xù)。

隨著Kymera公司口服STAT6降解劑KT-621進入臨床，STAT6這一曾被視為“無藥可治”的轉(zhuǎn)錄因子，正成為全球藥物研發(fā)關(guān)注的焦點。

為何STAT6的想象空間非常巨大？

本文從科學(xué)、臨床和產(chǎn)業(yè)三個維度，嘗試給各位讀者老爺做解讀。

1、顛覆性機制：轉(zhuǎn)錄因子“藥物化”突破

長期來，轉(zhuǎn)錄因子因結(jié)構(gòu)和功能的特殊性，被認為難以被藥物靶向（"undruggable"）。

STAT6正是這樣一個典型代表。它是IL-4/IL-13信號通路的核心下游轉(zhuǎn)錄因子，是Th2炎癥反應(yīng)的“開關(guān)”。

傳統(tǒng)的小分子抑制劑難以有效抑制其活性，而大分子生物制劑只能作用于上游受體，不能穿透細胞膜直接和它作用。

Kymera通過PROTAC技術(shù)，首次實現(xiàn)了對STAT6的高效、選擇性降解，打破了轉(zhuǎn)錄因子“不可藥物化”的行業(yè)壁壘。

KT-621作為首個進入臨床的STAT6靶向藥物，標志著蛋白降解技術(shù)在免疫疾病領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變。

2、明確的臨床價值：廣闊的疾病譜與未滿足需求

STAT6在多種Th2型炎癥性疾?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎、嗜酸性食管炎等）中發(fā)揮核心作用。

以IL-4Rα單抗Dupilumab為代表的生物制劑，已在這些疾病中取得了巨大成功，年銷售額高達百億美元。

但由于注射劑型操作復(fù)雜、藥物價格高昂、使用人群有限等問題，限制了其廣泛應(yīng)用。

STAT6作為炎癥信號的下游關(guān)鍵節(jié)點，理論上可以實現(xiàn)與生物制劑同等甚至更優(yōu)的通路阻斷效果，且具備開發(fā)口服藥物的可能性。

KT-621的臨床前數(shù)據(jù)顯示，其藥效甚至優(yōu)于Dupilumab，并在動物模型中顯示出極佳的安全性和耐受性。

更重要的是，口服制劑的便利性有望極大提高治療可及性，覆蓋更廣泛的患者群體，特別是兒童和輕中度患者。

巨大的市場空間：遠超現(xiàn)有生物制劑

據(jù)統(tǒng)計，歐、美、日三個發(fā)達國家地區(qū)Th2炎癥性疾病患者超1.5億，但目前接受Dupilumab等先進療法的人數(shù)不足百萬，滲透率僅為個位數(shù)。

主要障礙，在于生物制劑的使用門檻和不便。

口服STAT6降解劑一旦上市，有望成為所有Th2疾病患者的一線治療方案，在用藥可及性和滲透率上考量，市場空間或許比起現(xiàn)有生物制劑上更有想象力。

此外，STAT6作為轉(zhuǎn)錄因子，具備更廣泛的生物學(xué)作用調(diào)控潛力，有拓展至更多自免和炎癥性疾病的巨大想象空間巨大。

那么，發(fā)生了什么呢？STAT6如何從不可成藥靶點變成藥物開發(fā)的“下一代”爆款的？

這中間的“傳遞門”就是靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)（PROTAC）

這種方法不直接抑制蛋白質(zhì)，而是將蛋白質(zhì)從細胞中完全清除。PROTAC通過將靶蛋白（如STAT6）與E3泛素連接酶連接起來，一旦結(jié)合靶點，就會通過蛋白酶體把標記的靶點降解掉，可以說是細胞版的碎紙機。

由于PROTAC不需阻斷功能位點或抑制酶活性，因此他們通過傳統(tǒng)的“結(jié)合口袋”成藥，而是通過一個通用結(jié)構(gòu)和蛋白鏈接，這一微妙轉(zhuǎn)變，是讓STAT6可以被靶向的直接原因。

Kymera Therapeutics 將第一個口服STAT6降解劑KT-621推進到人體試驗中。

在2025年完成的一項I期試驗中，該藥物每天給藥一次，發(fā)現(xiàn)耐受性良好，沒有嚴重或嚴重的不良事件，安全性與安慰劑相似。

藥效學(xué)結(jié)果令人信服：低劑量在血液中實現(xiàn)了超過 90% 的 STAT6 降解。在較高劑量下，在血液和皮膚組織中觀察到完全降解，這是特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵靶點。

KT-621與眾不同之處不僅僅是它的效力，同時它是一種口服給藥藥物，直接顛覆了通過注射的生物制劑的給藥方式，可能會重塑炎癥疾病的治療方式。

Kymera 于2025年初開始在中度至重度特應(yīng)性皮炎中進行1b期試驗，預(yù)計將于2025年第四季度公布。兩項2b期研究，一項針對特應(yīng)性皮炎，一項針對哮喘，也計劃于2025年底、2026 年初開始。

近一年來，巨頭開始對STAT6靶點“圍追堵截”

（1） Sanofi和Nurix Therapeutics

2025年4月，Nurix Therapeutics和Sanofi擴大了圍繞臨床前口服 STAT6降解劑NX-3911的合作。

賽諾菲為此支付了1500萬美元的預(yù)付款，交易的潛在里程碑高達4.65億美元。

（2）Gilead 和 Leo Pharma

吉利德也進入了STAT6降解劑領(lǐng)域。

2025年1月，與LEO Pharma達成了一項價值高達17億美元的交易，其中包括2.5億美元的預(yù)付款，以開發(fā)口服STAT6藥物。

該交易中包括降解劑和抑制劑，吉利德專注于哮喘和特應(yīng)性皮炎等全身適應(yīng)癥，而LEO保留皮膚病學(xué)應(yīng)用的權(quán)利。

（3）強生和Kaken制藥

2024年12月，日本的Kaken制藥公司向強生授權(quán) 了一種STAT6抑制劑KP-723。

盡管該計劃通過抑制而不是降解來靶向STAT6，但它反映了行業(yè)對 STAT6作為靶點的廣泛信心。

總結(jié)

口服STAT6降解劑相較于現(xiàn)有注射生物制劑，具有顯著潛在優(yōu)勢。

作為小分子PROTAC，這類藥物可低成本大規(guī)模生產(chǎn)，口服給藥簡便，避免了單抗藥物的冷鏈運輸和注射帶來的不便，大幅提升了全球患者的可及性和可負擔性。

在科學(xué)層面，這一進展是里程碑式的突破——長期被視為“不可成藥”的轉(zhuǎn)錄因子STAT6，如今不僅能被靶向，還能被高效降解，并在人體中展現(xiàn)療效。

歡迎大家閱讀胖貓其它文章！

歡迎大家加入星球，查看部分本文交易相關(guān)的合同！