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重磅突破，三種靶向神經(jīng)炎癥的小分子藥物進入臨床試驗階段，為AD治療帶來新希望！

撰文：靜心

阿爾茨海默?。ˋD）作為一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，給患者和家庭帶來沉重負擔。研究發(fā)現(xiàn)，失調的腦部炎癥是推動該病進展的關鍵因素，正常神經(jīng)炎癥能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，但過度或長期炎癥會導致促炎細胞因子過度產(chǎn)生，引發(fā)膠質細胞激活和突觸功能障礙。因此，研發(fā)調節(jié)炎癥、改善病情的藥物迫在眉睫。

當?shù)貢r間2025年7月29日，在加拿大舉辦的認知障礙領域科學盛會——阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，肯塔基大學的Linda J. Van Eldik教授（以下簡稱Van Eldik教授）公布了其研究團隊的成果。該團隊通過特定方法探索相關藥理機制，成功發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出小分子候選治療藥物，目前已有三種進入人類臨床試驗階段。

圖 1：Linda J. Van Eldik教授做精彩報告

神經(jīng)炎癥治療：如何精準調控而不傷及防御功能？

神經(jīng)炎癥是大腦先天免疫系統(tǒng)對炎癥刺激、損傷或壓力源產(chǎn)生的復雜反應，其本質是膠質細胞介導的免疫防御機制。Van Eldik教授指出，相關研究發(fā)現(xiàn)[1]，這一過程涉及多細胞、多分子的動態(tài)變化，其中既包含神經(jīng)保護性成分，也存在潛在的神經(jīng)毒性效應（圖2）。借助現(xiàn)代多組學技術，科學家們正在系統(tǒng)解析該過程中的關鍵靶點，為針對性干預提供理論依據(jù)。

在AD等神經(jīng)退行性疾病中，失調的神經(jīng)炎癥被認為是推動疾病進展的核心機制。Van Eldik教授表示，正常情況下，星形膠質細胞和小膠質細胞通過精細調控的免疫應答來維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。然而，當受到慢性應激源刺激時，這些膠質細胞會進入異常激活狀態(tài)，導致促炎細胞因子（如IL-1β、TNF-α）過度分泌。這種病理性的“細胞因子/突觸軸”失調會帶來雙重危害：

★ 直接損傷神經(jīng)元結構和功能，

★ 通過突觸功能障礙形成正反饋循環(huán)，進一步加劇膠質細胞的異常激活。

針對這一惡性循環(huán)，當前治療策略面臨重要挑戰(zhàn)：既要選擇性抑制過度炎癥反應，又必須保留基礎免疫防御功能。Van Eldik教授對此表示，其團隊采用表型篩選與靶向驗證相結合的策略，致力于開發(fā)具有腦選擇性的小分子調節(jié)劑。這類候選藥物的理想特性包括：口服生物利用度高、血腦屏障穿透特異性強，且能精準地將促炎細胞因子水平恢復至生理范圍。與傳統(tǒng)的廣譜抗炎藥物不同，目標是通過調節(jié)膠質細胞-神經(jīng)元通訊網(wǎng)絡，重建中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)，從而阻斷神經(jīng)退行性病變的關鍵驅動因素。

圖2：神經(jīng)炎癥的機制（圖片來源：專家演示文稿)

雙軌篩選策略立功！科學家發(fā)現(xiàn)多款潛在神經(jīng)疾病治療藥物

Van Eldik教授團隊開發(fā)了一套創(chuàng)新的遞歸式藥物發(fā)現(xiàn)平臺，該平臺基于特權吡啶并嗪化學類型和藥物信息學設計方法（圖3）。Van Eldik教授指出，選擇吡啶環(huán)作為核心片段是基于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性藥物中的普遍存在性。通過化學多樣化策略，該團隊構建了一系列結構獨特的小分子庫。所有分子設計均整合了特定的藥效團特征，Van Eldik教授強調這種設計理念確保了化合物的靶向性。

在活性篩選階段，研究團隊采用了雙軌并行策略。Van Eldik教授解釋道：一方面針對p38 MAP激酶這一炎癥關鍵靶點進行單一靶標篩選；另一方面采用以細胞因子過度產(chǎn)生為指標的表型篩選方法。通過濃度依賴性和選擇性活性評估，團隊成功獲得了MW150（p38抑制劑）、MW189和MW151等先導化合物。Van Eldik教授特別指出，這些分子僅在吡啶環(huán)單個取代位點存在差異，卻展現(xiàn)出顯著的生物學活性差異。

進入藥理學評估階段后，研究團隊進行了系統(tǒng)的評價。體外代謝穩(wěn)定性測試、口服生物利用度評估和安全性篩選是確保候選分子成藥性的關鍵步驟。實驗數(shù)據(jù)顯示，MW189和MW151在AD急性模型中表現(xiàn)突出：口服給藥2.5mg/kg/天兩周后，能顯著抑制海馬區(qū)IL-1β（降低62%）和S100B（降低58%）的異常升高，同時維持PSD95突觸蛋白水平并改善Y迷宮認知功能。Van Eldik教授補充道，該療效在停藥三周后仍然持續(xù)。

Van Eldik教授團隊發(fā)現(xiàn)，進一步的遞歸優(yōu)化研究證實：

★ 這些化合物在多種疾病模型中展現(xiàn)出廣譜療效；

★ 在APP/PS1敲入小鼠的慢性給藥實驗中（6~11月齡，2.5mg/kg），化合物能選擇性降低IL-1β水平而不影響IL-10；

★ 在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，0.5mg/kg劑量即顯示出療效；

★ 所有候選藥物均表現(xiàn)出良好的口服生物利用度、腦穿透性和安全性特征。

基于全面評估，MW189因其最佳的綜合特性被選為優(yōu)先開發(fā)對象。這種將次級藥理學檢測與體內藥效動態(tài)結合的優(yōu)化策略，成功產(chǎn)出了適用于多種CNS疾病、具有低劑量療效的候選藥物系列。

圖3：集成的、遞歸的藥物發(fā)現(xiàn)平臺（圖片來源：專家演示文稿)

三款”兄弟藥物“齊頭并進：神經(jīng)疾病治療迎來重大突破！

MW189作為一款創(chuàng)新的神經(jīng)炎癥調節(jié)劑，在臨床前研究中展現(xiàn)出多方面的優(yōu)勢特性。Van Eldik教授指出，該化合物不僅具有良好的水溶性和代謝穩(wěn)定性，更重要的是表現(xiàn)出優(yōu)異的口服生物利用度和中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性。其獨特的作用機制能夠選擇性抑制過度產(chǎn)生的促炎細胞因子，同時不影響基礎水平，在AD、創(chuàng)傷性腦損傷等多種疾病模型中顯示出顯著療效，最低有效劑量僅為0.1 mg/kg。

在安全性評估方面，研究團隊進行了全面的檢測。Van Eldik教授表示，其團隊完成了超過300種激酶的篩選和50多個其他靶標的檢測，結果均為陰性。長期毒性研究進一步證實了其安全性，在大鼠和犬模型中，未觀察到不良反應劑量（NOAEL）遠高于治療劑量。盡管確切分子靶標尚未明確，但研究表明MW189通過調節(jié)膠質細胞信號通路發(fā)揮作用。

首次人體臨床試驗結果令人鼓舞。Van Eldik教授強調，在健康志愿者中進行的單次和多次遞增劑量研究顯示，MW189安全且耐受性良好，具有理想的藥代動力學特性。特別值得一提的是，在一項創(chuàng)新的內毒素挑戰(zhàn)研究中，MW189展現(xiàn)出明確的藥效學作用。Van Eldik教授補充道，我們觀察到促炎因子TNFα水平顯著下降，同時抗炎因子IL-10水平上升，這為藥物在人體中的作用機制提供了直接證據(jù)。

目前，MW189及其相關化合物MW150、MW151正在不同適應癥中進行臨床開發(fā)。

★MW150作為選擇性p38抑制劑，已完成臨床前工作；

★MW189正在進行腦內出血的II期研究；

★MW151則完成了預防放射治療所致認知障礙的Ib/IIa期試驗。

這三種化合物雖然作用靶點不同，但都通過調節(jié)細胞因子產(chǎn)生的共同機制發(fā)揮作用。

Van Eldik教授最后總結道，AD等復雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病需要針對多病理機制的聯(lián)合治療策略。這類創(chuàng)新化合物不同于傳統(tǒng)抗炎藥，它們通過選擇性調節(jié)細胞因子/突觸軸展現(xiàn)獨特優(yōu)勢。但要實現(xiàn)最佳療效，必須解決三個關鍵問題：如何通過生物標志物選擇適宜患者？采用哪些藥物組合？以及在疾病進程中何時干預最為合適？這些挑戰(zhàn)也正是未來研究的重要方向。

參考文獻

[1] Singh D. Astrocytic and microglial cells as the modulators of neuroinflammation in Alzheimer’s disease[J]. Journal of neuroinflammation, 2022, 19(1): 206.

責任編輯：夢琳

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