血管衰老常伴隨炎癥發(fā)生，導(dǎo)致局部或全身性血管疾病的發(fā)生，包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤等。然而，這其中的確切機(jī)制目前仍不清楚。

2025年8月4日，來(lái)自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的張勇/楊寶峰團(tuán)隊(duì)在European Heart Journal雜志發(fā)表題為“Deletion of METTL14, a key methylation regulator, attenuates vascular ageing”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠、老年人類以及衰老的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中 METTL14 水平均上調(diào)。靶向METTL14可以顯著抑制動(dòng)脈僵硬、動(dòng)脈重塑和內(nèi)皮衰老，而內(nèi)皮特異性過(guò)表達(dá)METTL14則加速血管功能障礙。

首先，研究人員納入多種衰老血管相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行分析，包括在老年小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮、老年人腘動(dòng)脈內(nèi)皮以及衰老的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) METTL14 水平均顯著上調(diào)，表明其可能參與血管衰老過(guò)程。

隨后，研究人員將特異性靶向內(nèi)皮細(xì)胞的 AAVsig-sh-METTL14 注入到雌性老年小鼠體內(nèi)，使用 qPCR 和免疫熒光染色證實(shí)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中 METTL14 特異性下調(diào)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組老年小鼠的主動(dòng)脈壁增厚，多種血管功能指標(biāo)惡化，而內(nèi)皮細(xì)胞特異性 METTL14 敲低或敲除可減輕小鼠衰老引起的動(dòng)脈僵硬和血管衰老。

值得指出的是，內(nèi)皮細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá) METTL14 可加速小鼠動(dòng)脈僵硬和血管衰老。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲低 METTL14 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老和旁分泌衰老。包括下調(diào)關(guān)鍵的衰老相關(guān)蛋白如 p53、p21 和 p16等，并且降低SA-β-gal 和 ROS 水平。然而，METTL14 的過(guò)度表達(dá)則會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衰老和旁分泌衰老。

從機(jī)制上講，METTL14促進(jìn)了Toll樣受體4 (TLR4) mRNA的m6A修飾，從而增強(qiáng)了其穩(wěn)定性，而敲低TLR4可逆轉(zhuǎn)METTL14對(duì)血管衰老的有害作用。

值得一提的是，血管衰老以及相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化與人類血液中的 METTL14 和 TLR4 升高呈正相關(guān)。

總而言之，這項(xiàng)研究揭示了 METTL14/TLR4 信號(hào)在血管衰老發(fā)病機(jī)制中的作用。因此， METTL14 敲低有望成為減輕血管衰老及相關(guān)血管疾病的潛在治療策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf476