選表型，定基因，靶點基因的獲取是研究的開始。CRISPR文庫篩選是開展課題、篩選靶點非常不錯的策略。自從2012年進(jìn)行真核細(xì)胞編輯以來，基因編輯技術(shù)已經(jīng)越來越成熟，也越來越普及。相關(guān)研究論文層出不窮，文庫篩選文章更是CNS主刊以及各大子刊的?？?。但是，基于最近閱讀到的前沿文獻(xiàn)，卻讓人高興不起來。

2025年7月，美國NIH/NCI的姜鵬團(tuán)隊與香港大學(xué)關(guān)新元團(tuán)隊合作在Cell期刊發(fā)表題為Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy的研究論文，為我們理解腫瘤免疫微環(huán)境、乃至開發(fā)下一代免疫療法，開辟了一條全新路徑。AOAH是一種去?；?，其功能是滅活革蘭氏陰性菌的脂多糖，主要定位在髓系細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的溶酶體中，其成藥面臨諸多挑戰(zhàn)！

相對來說，分泌蛋白或膜蛋白更容易成藥！膜蛋白最好的例子就是PD-1/PD-L1；而分泌蛋白最好的例子，比如我們經(jīng)常提到的PCSK9。對于細(xì)胞內(nèi)分布的靶點，比如轉(zhuǎn)錄因子，激酶或者表觀調(diào)控因子等，它們往往主要穿梭在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)，其成藥性比膜蛋白就差很多了。從這個意義上說，有些靶點，只能活在文獻(xiàn)里了。

2025年8月，張澤民院士團(tuán)隊與合作者在Cellular & Molecular Immunology上發(fā)表題為SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target的研究成果，首次揭示線粒體代謝酶SARDH通過調(diào)控一碳代謝和表觀遺傳修飾抑制 T 細(xì)胞功能，并提出其作為新型代謝檢查點在癌癥免疫治療中的價值。研究超級棒，思路層層遞進(jìn)，設(shè)計絲絲入扣，但其成藥性，可能有限！

差不多同一時間，Cancer Cell雜志發(fā)表題為Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency的研究論文。該研究是通過多層次、多條件的CRISPR篩選平臺，系統(tǒng)地鑒定了MED12、ARIH2、CCNC等關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，并通過體內(nèi)外功能驗證、代謝分析、單細(xì)胞測序等手段，闡明其增強(qiáng)NK細(xì)胞功能的機(jī)制。上述三個基因的蛋白產(chǎn)物，在細(xì)胞的核心生命活動中（基因表達(dá)調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）扮演著關(guān)鍵角色。但是，同樣作為細(xì)胞內(nèi)蛋白，這三個靶點的成藥性也是有限的！

2025年9月，Science Advances雜志發(fā)表題為Loss of PTDSS1 in tumor cells improves immunogenicity and response to anti–PD-1 therapy的研究論文。該研究通過體內(nèi)CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，鑒定發(fā)現(xiàn)磷脂酰絲氨酸合成酶1（PTDSS1）是一個新的免疫治療增敏靶點。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中PTDSS1的缺失能顯著增強(qiáng)其對干擾素γ的響應(yīng)能力，提升抗原呈遞水平，并重塑腫瘤微環(huán)境，顯著提高抗PD-1治療效果。

數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果很漂亮。但PTDSS1是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜整合蛋白，其活性位點朝向細(xì)胞質(zhì)。這意味著藥物需要能夠穿過細(xì)胞膜，才能到達(dá)靶點。目前尚未有PTDSS1抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，因此其在人體中的安全性和有效性完全未知。

2025年8月，曹雪濤院士團(tuán)隊在免疫頂刊Immunity發(fā)表題為Inhibition of tumor cell macropinocytosis driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance的研究論文，首次揭示二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是腫瘤巨胞飲的核心驅(qū)動因子，通過調(diào)控膜蛋白NRP1 O-糖基化（O-GlcNAcylation）維持其膜定位，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤巨胞飲介導(dǎo)的免疫逃逸；靶向DHODH可顯著提升腫瘤細(xì)胞免疫原性，逆轉(zhuǎn)抗PD1抗體治療耐藥。

表達(dá)影響表型，生存參數(shù)有顯著差異。 DHODH定位于 線粒體內(nèi)膜，并且其活性位點朝向線粒體膜間隙。幸運(yùn)的是，DHODH 是一個經(jīng)過臨床驗證的、非常成熟的成藥靶點。目前已有多個DHODH抑制劑被批準(zhǔn)上市。比如來氟米特（Leflunomide） 及其活性代謝產(chǎn)物特立氟胺（Teriflunomide）用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。其核心機(jī)制是抑制淋巴細(xì)胞中的DHODH，從而抑制免疫細(xì)胞異?；罨驮鲋?/strong>。

該文獻(xiàn)中使用的布喹那（Brequinar，BRQ）：早期作為免疫抑制劑和抗腫瘤藥物開發(fā)，雖未最終上市，但為DHODH抑制劑的研發(fā)提供了大量數(shù)據(jù)。如今正作為抗病毒藥物（如針對新冠病毒、巨細(xì)胞病毒等）和抗癌聯(lián)合用藥被重新評估。因此，與PTDSS1這種尚處早期探索階段的靶點不同，DHODH是藥物研發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)等生和老將，其成藥性已經(jīng)得到時間和市場的雙重檢驗，未來在新的疾病領(lǐng)域仍有巨大的開發(fā)潛力。