2013年，免疫學頂尖雜志Immunity雜志發(fā)表題為Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle的綜述論文，首次提出腫瘤免疫循環(huán) (cancer-immuty cycle) 的概念，系統(tǒng)性地回答了免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的過程，也為臨床腫瘤學實踐提供了指導方向。2023年，兩位作者再次在Immunity發(fā)表綜述系統(tǒng)性回顧腫瘤免疫的前沿進展，并更新了腫瘤免疫循環(huán)的內(nèi)容，重點圍繞免疫檢查點抑制劑的作用機制、樹突狀細胞在維持抗腫瘤反應中的作用、腫瘤微環(huán)境促癌或抑癌效應和免疫表型（immunotype）展開。

或許人最難超越的永遠是自己。十年光景，兩位作者都離開學界，進入業(yè)界。第二版內(nèi)容明明更加豐富，更加前沿，但我還是更喜歡第一版。大概是第一版首次創(chuàng)新性地提出腫瘤免疫循環(huán)的概念，定義了腫瘤免疫研究新的框架模式。

這張腫瘤免疫循環(huán)的示意圖如此完美，以致于會給人一種“腫瘤差不多就要攻克了”的錯覺。當然，實際情況比這張圖復雜得多，也有很多細節(jié)值得商榷。比如，在腫瘤免疫反應中，免疫細胞（如 T 細胞）需要通過其表面的受體識別腫瘤抗原，并依賴足夠的抗原信號來被激活。當抗原密度過低時，無法形成有效的免疫突觸，T 細胞接收到的激活信號不足，可能導致免疫應答失敗或腫瘤免疫逃逸。

腫瘤抗原密度指的是腫瘤細胞表面特定抗原的數(shù)量或濃度。這個概念之所以重要，是因為抗原密度是免疫激活的關鍵決定因素，它直接影響免疫受體（如TCR、CAR）的聚集強度和信號傳導強度。而免疫細胞存在激活閾值效應，只有抗原密度超過一定閾值，才能引發(fā)有效的免疫反應。這解釋了對低抗原密度腫瘤效果不佳的原因。

Journal of Cell Science (2016) 129, 2881-2886

免疫突觸是抗原呈遞細胞或靶細胞與淋巴細胞（如 T 細胞等）之間的互動界面。免疫突觸由參與 T 細胞活化的分子組成，包括典型的功能結構-激活簇。T 細胞與APC表面粘附分子通過受體－配體相互作用得以緊密接觸，形成一個瞬時結構，該結構以TCR-MHC-抗原肽三元結構為簇狀中心，周圍環(huán)形分布著粘附分子。這一結構有助于 T 細胞分辨潛在抗原，提高了TCR與MHC-抗原肽復合物之間的親和力，從而啟動 T 細胞抗原識別和活化。研究表明，只有形成免疫突觸的 T 細胞才能發(fā)生增殖；只有形成免疫突觸，活化的 T 細胞才能有效殺傷腫瘤細胞。

早在2021年以前，研究人員就已注意到，CAR-T 細胞療法在血液腫瘤（如白血病）中效果顯著，但在實體瘤中卻屢屢受挫。一個重要原因是實體瘤中存在腫瘤異質性（即并非所有腫瘤細胞都高表達靶抗原）和抗原下調（腫瘤細胞通過減少抗原表達來逃避免疫識別）。另一個嚴峻挑戰(zhàn)是“on-target, off-tumor”毒性——即CAR-T細胞攻擊表達低水平靶抗原的正常組織，導致嚴重副作用。

2021年，美國加州大學舊金山分校Wendell A. Lim團隊在Science雜志上發(fā)表題為 T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold的開創(chuàng)性研究。他們受天然超敏反應回路的啟發(fā)，設計了一種兩步正反饋激活回路（two-step positive feedback circuit），使 T 細胞像智能傳感器一樣區(qū)分正常組織和癌細胞上的抗原密度。

他們的設計思路很巧妙！第一道篩選（低親和力識別）：使用低親和力的合成Notch受體（synNotch）識別抗原（如HER2）。這個受體像是一個“守門員”，只有在遇到高抗原密度的細胞時才會被有效激活。第二道攻擊（高親和力殺傷）：只有synNotch被激活后，它才會被誘導表達高親和力的CAR。隨后，這個高親和力CAR才介導強烈的 T 細胞活化和殺傷作用。這種方法使得 T 細胞能清晰地區(qū)分表達正常量HER2的細胞和表達100倍以上HER2的癌細胞，實現(xiàn)了“超靈敏閾值” sensing，為解決靶向毒性問題提供了新思路。

2025年8月，倫敦大學的研究團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題為Functional avidity of anti-B7H3 CAR-T constructs predicts antigen density thresholds for triggering effector function的研究論文，提出了CAR-T細胞功能親和力的“閾值理論”。他們以B7H3為模型抗原，比較了三種不同親和力的scFv（MGA271、376.96、TE9）在相同CAR骨架中的表現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，只有CAR-T細胞與腫瘤細胞的相互作用達到特定的功能親和力閾值時，才能觸發(fā)有效的 T 細胞擴增、細胞因子分泌和持續(xù)的殺傷效應。這個閾值由scFv的固有親和力、CAR的表面表達量以及靶細胞上的抗原密度共同決定。低于這個閾值，CAR-T細胞可能會功能衰竭或無法激活，導致治療失敗。因此，抗原密度與功能親和力共同決定療效，不僅要看抗原密度，還要看免疫細胞的親和力，兩者結合才能預測治療效果。

2025年9月，中科院和復旦大學的研究團隊合作在Nature雜志發(fā)表題為Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling的研究論文，提出一種完全不同的解決思路：借助近鄰標記（proximity labelling），第一次在體內(nèi)主動創(chuàng)造高密度抗原，從而實現(xiàn)免疫信號的有效放大。這一策略被研究者命名為PATCH（Proximity Amplification of Cytotoxic Haptens），巧妙地解決了抗原密度不足的難題。

他們的做法分三步：①無中生有造靶標：利用由深紅光或超聲波控制的工程化納米酶，將其靶向遞送至腫瘤部位后，通過外部照射激活。②原位擴增抗原：被激活的納米酶能催化含有人工抗原（如FITC）的探針，使其與腫瘤細胞表面的蛋白共價結合，從而在腫瘤表面人工制造出高密度人工抗原簇（可將抗原密度擴增100倍以上）。③強力招募免疫細胞：引入一種雙特異性 T 細胞銜接器（BiTE），一端結合人工抗原（FITC），另一端結合 T 細胞表面的CD3分子。這樣就能高效招募并激活 T 細胞，誘發(fā)強烈的免疫攻擊。

一方面，這項技術通過物理手段（光/超聲）控制，只在照射部位激活，避免“脫靶”毒性。另一方面，初始的腫瘤殺傷會暴露更多抗原，激活機體產(chǎn)生系統(tǒng)性免疫反應（遠端效應）和免疫記憶，效果如同接種了腫瘤疫苗，為冷腫瘤變“熱”提供可能，有望解決那些 T 細胞浸潤不足、抗原呈遞差的實體瘤治療難題。

綜合以上內(nèi)容，腫瘤抗原密度從一個簡單的生物學概念，已發(fā)展成為免疫治療領域一個關鍵的調控靶點和設計維度。研究者們不再僅僅滿足于“尋找”腫瘤抗原，而是開始主動“創(chuàng)造”或“放大”攻擊信 號。作為一項顛覆性的平臺級技術， PATCH技術 通過化學放大策略直接解決腫瘤免疫治療中“抗原密度不足”的核心瓶頸，將原本無法獲益的低抗原患者轉化為可治療人群，極大擴展了靶向藥物的市場邊界， 或成細胞治療與大分子藥賽道下一個NewCo孵化起點。

腫瘤免疫循環(huán)的綜述為什么經(jīng)典，因為它構建了一種框架，新技術仍然在這種框架之下。period！