這款曾被稱為“填補治療空白，有重大突破”的藥物，如今卻因安全性等問題從神壇跌落，在歐美退市了......

撰文 | 燕小六

就在上市十周年前夕，曾被譽為“20年來重大突破”的奧貝膽酸（Ocaliva）跌落神壇。

當?shù)貢r間9月1 1 日，制藥企業(yè)Intercept Pharmaceuticals官宣：應(yīng)美國FDA要求，自愿將奧貝膽酸從美國市場撤回。同時，F(xiàn)DA叫停所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗。

而就在1年前，奧貝膽酸還被撤銷了在歐洲的附條件上市許可。

奧貝膽酸原研藥雖未在我國獲批，但仿制藥賽道上有數(shù)十家藥企布局。大家對其寄予厚望，因為它一度填補原發(fā)性膽汁性膽管炎（又名原發(fā)性膽汁性肝硬化，PBC）的治療空白，還在代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）研究中頻現(xiàn)高光。

如今隨著該藥退出歐美市場，PBC會否再度出現(xiàn)“治療真空”？相關(guān)消息對我國臨床又會產(chǎn)生何種影響？

圖源：Medpage Today

曾填補PBC二線治療空白

奧貝膽酸是一款可口服的法尼酯X受體（FXR）激動劑，能抑制膽汁酸合成、促進代謝和轉(zhuǎn)化，還能改善肝臟炎癥、代謝調(diào)節(jié)和肝纖維化。

其研發(fā)歷程充滿波折。2 005 年，奧貝膽酸啟動第一項臨床試驗。研究團隊最初希望用它治療非酒精性脂肪肝炎（NASH），結(jié)果未達到預(yù)期終點。反倒是在治療PBC方面，奧貝膽酸展現(xiàn)出潛力。

PBC是一種慢性自身免疫性疾病，發(fā)病機制至今不完全清晰。我國文獻顯示，乏力、皮膚瘙癢是患者最常見的臨床癥狀。隨著疾病進展，患者的膽管被自身免疫系統(tǒng)攻擊，出現(xiàn)膽汁淤積，逐漸發(fā)展至肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥。若治療不利，患者會出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡。

以往認為，PBC在我國極少見。但隨著臨床認識不斷加深等綜合原因，文獻報道的我國PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢。最近一項薈萃分析估算，我國PBC患病率為20.5/10萬，在亞太地區(qū)位居第二位，僅次于日本。

“每個月都能遇到（PBC）?！鄙虾Ｊ械谝蝗嗣襻t(yī)院（南部）消化科曲穎醫(yī)生告訴“醫(yī)學(xué)界”，其專家門診一大特色就是接診各類肝病患者。曲穎醫(yī)生介紹，PBC患者以中年女性為主，大部分人因為反復(fù)肝功能異常、病毒性肝炎指標陰性而就診，經(jīng)相關(guān)自身免疫性指標而得到確診。

在過去很長一段時間，熊去氧膽酸（UDCA）是PBC的首選治療藥物。然而在歐美國家，超過40%患者對其應(yīng)答不佳，5%-10%患者無法耐受。

奧貝膽酸給予患者一線希望。Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗顯示，對UDCA生化應(yīng)答欠佳以及不耐受的患者，加用或改用奧貝膽酸治療，能顯著改善肝臟生化指標。Ⅲ期臨床試驗的后續(xù)亞組分析表明，奧貝膽酸治療3年后，17例PBC患者的肝纖維化分期、細膽管反應(yīng)、膽管缺失等病理改變獲得改善或保持穩(wěn)定。

2016年5月，奧貝膽酸在美國獲得“加速批準”，用于治療對UDCA無反應(yīng)或不耐受的PBC。這是截至當時近20年、唯一獲批PBC適應(yīng)證的藥物。

“加速批準”是美國藥監(jiān)部門給孤兒藥、救命藥開設(shè)的“綠色通道”。它允許藥物先上市，以滿足緊迫的臨床需求。但上市后，相關(guān)藥物必須拿出過硬的臨床數(shù)據(jù)，證明自己確實有效。

幾個月后，奧貝膽酸又獲得歐洲附條件批準上市，成為歐洲市場首個PBC二線治療藥物。此后，該藥銷售額連年漲高，從2019年的2.5億美元，增至2020年的3.1億美元，后續(xù)幾年穩(wěn)定在3億美元（約合人民幣2 1.33 億元）左右。

警報不斷

近年來，奧貝膽酸在MASH肝纖維化治療方面，亦投入力氣、加大研發(fā)，一度獲得美國FDA授予的“突破性藥物資格”，并成為第一個挺過臨床Ⅲ期的MASH候選產(chǎn)品。

MASH是一種由肥胖和糖尿病引起的復(fù)雜肝臟疾病，可能導(dǎo)致肝臟纖維化、肝衰竭乃至肝癌。2024年3月的《自然》文章指出，根據(jù)流行病學(xué)研究，全球約有5%的成年人受到MASH影響，這一數(shù)字在某些高風險群體中甚至更高。

奧貝膽酸讓學(xué)界看到治療MASH的突破。但光環(huán)之下，其臨床獲益風險比一直備受質(zhì)疑。

2017年，上市僅一年多，美國FDA收到多起和奧貝膽酸相關(guān)的嚴重肝損傷甚至死亡報告。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在肝功能已嚴重受損的患者中，“超劑量”使用或是問題的關(guān)鍵。臨床還發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸容易引發(fā)嚴重瘙癢癥狀。于是，F(xiàn)DA發(fā)出警示，提醒臨床關(guān)注相關(guān)問題。

次年警報升級。美國FDA給奧貝膽酸加上“黑框警示”，稱“用藥可能導(dǎo)致肝功能失代償和衰竭，有時是致命的，或?qū)е赂我浦病薄！昂诳蚓尽笔窃搰顕乐氐乃幤钒踩?。再接著，F(xiàn)DA明確限制伴有晚期肝硬化的PBC患者使用奧貝膽酸。

FDA建議患有肝硬化的PBC患者，若正在服用奧貝膽酸，應(yīng)與醫(yī)療保健專業(yè)人員討論警告信息。出現(xiàn)任何癥狀時，應(yīng)立即聯(lián)系處方醫(yī)生，要警惕這可能是肝損傷惡化或進展為晚期肝硬化的體征。

重創(chuàng)來自上市后的確證性臨床試驗——COBALT研究。其結(jié)果顯示，奧貝膽酸與安慰劑在死亡、肝移植或肝功能失代償?shù)闹饕獜?fù)合終點中無統(tǒng)計學(xué)差異。也就是說，奧貝膽酸未能證明臨床獲益。但其安全性堪憂，高劑量組（10mg/日）肝功能異常發(fā)生率更高。

2023 年1 0 月，歐洲藥品管理局人用藥委員會（CHMP）重新評估奧貝膽酸的臨床風險獲益比。在審查了COBALT研究數(shù)據(jù)、真實世界數(shù)據(jù)、支持性研究數(shù)據(jù)等可用證據(jù)后，CHMP得出結(jié)論：現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法證實奧貝膽酸臨床獲益，建議撤市。

次年，歐洲藥品管理局撤銷了奧貝膽酸在歐洲的上市許可。11月中旬，該藥退出歐洲市場。

如今，美國FDA做出同樣的決定。據(jù)FDA數(shù)據(jù)，2021年5月26日至2024年9月18日，共收到20例與奧貝膽酸相關(guān)的嚴重肝損傷報告，包括7例肝移植、8例肝移植評估或列入名單，6例肝相關(guān)死亡。其中至少3例發(fā)生在肝病已達晚期、本不應(yīng)接受奧貝膽酸治療的患者中。

有分析指出，從加速批準到全面退出，奧貝膽酸只用了9年時間，就走完一個完整的“監(jiān)管閉環(huán)”。

會影響中國PBC治療嗎？

曲穎醫(yī)生認為，奧貝膽酸在歐美退市，對我國PBC臨床診療不會產(chǎn)生實質(zhì)性影響。

一方面，她在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，我國PBC患者對UDCA的應(yīng)答率在80%左右，“大部分人用UDCA的效果都很好，安全性高、副作用小?！?/p>

她感覺，這或許和 PBC 有明確的免疫學(xué)指標、能較易在早期診斷有關(guān)。根據(jù)《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（ 2021 ）》（以下簡稱《治療指南》），血清抗線粒體抗體（ AMAs ）是 PBC 的特異性標志物，尤其是 AMA ? M2 亞型，診斷敏感度和特異度高達 90%-95% 。

在曲穎接診經(jīng)驗中，若能早期診斷、啟動UDCA治療，絕大多數(shù)患者都能產(chǎn)生理想的效果。

“也有應(yīng)答不佳的，大多是因為合并其他疾病，比如合并脂肪肝、重疊綜合征。此時，醫(yī)生們要找到應(yīng)答率差的原因，然后對癥處理，包括合并脂肪肝的要控制飲食、減重，合并重疊綜合征的要做肝穿明確診斷，然后考慮啟動激素或免疫抑制劑治療。”曲穎醫(yī)生告訴“醫(yī)學(xué)界”。

《治療指南》也明確指出，早期診斷及UDCA的應(yīng)用，極大地改變了PBC的疾病進程。對UDCA生化應(yīng)答較好的早期PBC患者，其生存期與年齡、性別相匹配的健康人群相似；即使應(yīng)答欠佳，經(jīng)UDCA治療患者的生存情況仍優(yōu)于未經(jīng)治療者。

另一方面，奧貝膽酸在國內(nèi)未上市。目前，PBC的二線療法仍有多種相關(guān)藥物在國內(nèi)上市，如貝特類藥物等?！吨委熤改稀凤@示，UDCA聯(lián)合貝特類藥物可改善對UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標。

根據(jù)《治療指南》，我國PBC的診治面臨一些挑戰(zhàn)。主要是缺乏基于人群的PBC流行病學(xué)資料；對于特殊類型的PBC，仍缺乏基于證據(jù)的診斷標準和治療方案；急需針對PBC的病因、關(guān)鍵發(fā)病機制等，開展探索、闡明原因，研究治療新靶點。

在治療層面，《治療指南》認為，對UDCA生化應(yīng)答不佳的患者、尤其是已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化及肝硬化失代償者，亟須安全、有效的二線治療藥物。

（封面圖、首圖與本文無關(guān)，圖源銳景）

資料來源：

1. 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）.中華內(nèi)科雜志. 2021年12月第60卷第12期. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20211112-00794

來源：醫(yī)學(xué)界

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