【導讀】盡管最近免疫療法的進步，轉移性黑色素瘤仍然是一種具有高度侵襲性且生存率較低的疾病。

9月28日，瑞典隆德大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Distant metastases of melanoma exhibit varying extent of intrapatient proteogenomic heterogeneity”，本研究中，研究人員通過獨特的多轉移灶隊列捕獲了未經免疫治療的黑色素瘤遠處轉移灶的蛋白質基因組異質性，為未來旨在發(fā)現(xiàn)可補充當前免疫療法的新型治療靶點的研究奠定了基礎。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70477

研究背景

01

黑色素瘤是致死率最高的皮膚癌之一，全球每年新增病例超過 33 萬例，約 6 萬人因此死亡。與其它皮膚癌不同，黑色素瘤可在局部、區(qū)域以及遠處器官擴散。遠處轉移與生存率降低有關。黑色素瘤的突變率也高于其他惡性腫瘤，是異質性最強的癌癥之一。

過去幾年間，黑色素瘤治療取得了顯著進展，這得益于對癌癥病理生理學的更深入理解以及新治療策略的開發(fā)。特別是聯(lián)合療法有助于延緩耐藥性的產生，而耐藥性往往由腫瘤的高度異質性所導致。例如，攜帶 BRAF V600E/K 突變且患有不可切除的 III C 期或 IV 期黑色素瘤的患者可以從同時靶向 BRAF 和 MEK 的聯(lián)合療法中獲益。與僅靶向 BRAF 的單藥療法相比，這些聯(lián)合療法顯示出了更高的生存率和更長的耐藥延遲時間。此外，免疫療法，尤其是針對 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路的免疫檢查點抑制劑，徹底改變了轉移性黑色素瘤的治療格局，在部分患者中實現(xiàn)了持久的治療反應。然而，大多數(shù)轉移性黑色素瘤患者在這些療法下仍會出現(xiàn)復發(fā)，這凸顯了開發(fā)新型治療策略的迫切需求。因此，正在進行的研究正在探索多種免疫療法的組合及其與靶向療法的整合，以改善臨床結果。

黑色素瘤轉移灶的蛋白質基因組異質性

02

研究人員對腫瘤含量（≥60%）的轉移灶樣本進行了基于在≥90%轉移灶中定量的5542種蛋白質豐度譜的共識聚類。觀察結果表明，來自同一患者的轉移灶不一定聚集在一起，這表明患者體內存在顯著的蛋白質組學差異。

研究人員還研究了臨床數(shù)據(jù)與這些聚類之間的關系。由于患者間治療組合的高度變異性，很難確定聚類與患者治療數(shù)據(jù)之間的關聯(lián)。研究人員觀察到 C1 中免疫治療的富集，C3 中接受干擾素治療的患者的轉移富集，以及 C1 中未接受治療的患者的轉移富集。在化療或靶向治療方面，各聚類之間沒有顯著差異。

為了揭示蛋白質基因組學驅動異質性的因素，研究人員用在各蛋白質組學簇中特異性上調的蛋白質對這些簇進行注釋，隨后進行通路富集分析，以檢測每個簇的特征通路。

預先排序的基因集富集分析（GSEA）應用于差異蛋白質豐度結果，進一步在更精細的層面上證實了與各聚類相關的不同表型特征。

蛋白質組異質性的預后意義

結論

03

總之，本研究為理解并最終克服黑色素瘤的固有或獲得性耐藥性這一持續(xù)努力做出了貢獻。研究人員提供了單個患者轉移灶間分子異質性的實證證據(jù)，這種異質性與轉移灶的位置無關。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70477

2025年12月09-12日 中國 ? 上海

轉化醫(yī)學周

★ 熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06