胃癌是全球發(fā)病率第五、死亡率第四的惡性腫瘤。中國(guó)更是胃癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病與死亡人數(shù)分別占全球的42.6%和45.0%[1]，且多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期。當(dāng)前，晚期胃癌治療模式已從化療演進(jìn)至免疫和靶向治療，而HER2靶向治療僅能覆蓋10%-20%的患者，絕大多數(shù)HER2陰性患者仍以化療±免疫為主要治療手段，整體預(yù)后不佳[2]，中位生存期普遍僅1年左右，亟需創(chuàng)新療法的介入。

CLDN18.2：繼HER2之后的“第二戰(zhàn)場(chǎng)”

隨著胃癌治療邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，CLDN18.2成為繼HER2之后的又一熱門靶點(diǎn)。作為一種緊密連接蛋白，CLDN18.2在正常組織中僅低表達(dá)于在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞，而在胃癌進(jìn)展過程中，細(xì)胞極性的改變會(huì)導(dǎo)致其暴露于細(xì)胞表面，從而提高抗體治療的可及性。更關(guān)鍵的是，CLDN18.2不僅在胃癌中高表達(dá)，還在胰腺癌（50%-70%）、膽管癌（60%-80%）等多種腫瘤組織中過度表達(dá)，體現(xiàn)出該靶點(diǎn)在胃癌及“跨瘤種”治療的核心價(jià)值與潛力[3]。

據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，全球在研的CLDN18.2相關(guān)項(xiàng)目多達(dá)86個(gè)，國(guó)產(chǎn)管線比例超80%。當(dāng)前，該靶點(diǎn)唯一上市產(chǎn)品為安斯泰來的佐妥昔單抗，主要用于聯(lián)合化療一線治療CLDN18.2陽性HER2 陰性胃/胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJC），而ADC藥物憑借“精準(zhǔn)遞送+強(qiáng)效殺傷”的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，正迅速迭代傳統(tǒng)化療和免疫單藥療法，成為CLDN18.2靶點(diǎn)開發(fā)的主流方向。

SKB315首次亮相ESMO，療效與安全性雙優(yōu)

在今年10月的ESMO大會(huì)上，科倫博泰首次公布CLDN18.2 ADC藥物SKB315的1期臨床數(shù)據(jù)——該研究針對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤（包括GC/GEJC）患者，初步結(jié)果驚艷。

ESMO官網(wǎng)的摘要顯示，截至2025年2月10日，研究共入組73例患者，其中17例接受劑量為0.3-3.6 mg/kg每三周一次方案，56例接受劑量為3.6-6.0 mg/kg每?jī)芍芤淮畏桨浮Ｔ诎踩苑矫妫?b>≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為39.7%，主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，整體安全性可控。

療效方面，在32例可評(píng)估的CLDN18.2陽性（H評(píng)分≥80）GC/GEJC患者中（59.4%接受過≥2線治療，71.9%接受過免疫治療，中位隨訪時(shí)間9.3個(gè)月），SKB315 展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性：

• ≥2.4 mg/kg劑量組的ORR為37.5%，DCR為84.4%，mPFS為8.2個(gè)月，mOS為12.4個(gè)月，mDoR為7.9個(gè)月。

• 5.4 mg/kg劑量組的ORR提升至41.7%，DCR高達(dá)91.7%。

這一結(jié)果表明，即便是在多線治療失敗的晚期GC/GEJC患者中，SKB315仍能顯示出明確的療效，而其優(yōu)異的“療效-安全性”平衡將進(jìn)一步支持后續(xù)研究的開展。

CLDN18.2 ADC競(jìng)速開啟，SKB315綜合實(shí)力不俗

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)CLDN18.2 ADC研發(fā)已進(jìn)入“競(jìng)速階段”，多款藥物進(jìn)入3期臨床，形成了多足鼎立的格局。

根據(jù)信達(dá)生物今年7月最新披露的1期研究結(jié)果，IBI343在治療CLDN18.2陽性（≥75%腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期GC/GEJC患者的6mg/kg劑量組中，ORR為32.3%，DCR為90.3%，mPFS為5.5個(gè)月，OS尚未成熟，目前為10.8個(gè)月；在8mg/kg劑量組中，ORR為47.1%, DCR為88.2%，mPFS為6.8個(gè)月，mOS未達(dá)到[4]。安全性方面，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為52.6%[5]。

而恒瑞披露的1期研究結(jié)果顯示，SHR-A1904治療晚期GC/GEJC患者（部分患者既往已接受過靶向CLDN18.2的治療）6.0 mg/kg及8.0 mg/kg劑量組ORR分別為24.2%和25.0%；mPFS分別達(dá)5.6個(gè)月和5.8個(gè)月。在CLDN18.2中高表達(dá)的患者中，6.0 mg/kg及8.0 mg/kg劑量組ORR分別為26.7%、26.5%，DoR分別為未達(dá)到和8.1個(gè)月。安全性方面，62.1%的患者發(fā)生≥3級(jí)TRAEs，無治療相關(guān)性死亡[6]。

禮新醫(yī)藥在去年ASCO會(huì)議上匯報(bào)了LM-302的1/2期臨床數(shù)據(jù)，其在36例2L及以上CLDN18.2陽性（≥50%腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期GC/GEJC患者中，ORR為30.6%，DCR為75.0%，mPFS為7.16個(gè)月，mOS未達(dá)到，安全性可控[7]。

CMG901/AZD0901是樂普生物、康諾亞和阿斯利康共同開發(fā)的CLDN18.2 ADC，根據(jù)1期臨床研究結(jié)果，在最終確定的推薦劑量2.2 mg/kg下，其治療89例CLDN18.2陽性（≥20%腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）晚期GC/GEJC患者的ORR為48%，DCR為71%，mPFS為4.8個(gè)月，mOS為11.8個(gè)月。CMG901/AZD0901總體耐受性良好，具有可管理的安全性[8]。

此外，此次ESMO大會(huì)上，另一款備受關(guān)注的在研CLDN18.2 ADC藥物ATG-022也發(fā)布了最新數(shù)據(jù)，其治療晚期GC/GEJC的1/2期研究結(jié)果顯示：在劑量擴(kuò)展階段的30例可評(píng)估療效患者中（IHC染色2+ >20%，接受ATG-022 2.4 mg/kg劑量治療），觀察到1例完全緩解、11例部分緩解和15例疾病穩(wěn)定，ORR為40%，mPFS為5.1個(gè)月。安全性方面，所有患者≥3級(jí)TRAE發(fā)生率為46.0%，整體安全性可控。

從數(shù)據(jù)中不難看出，多款臨床進(jìn)展靠前的CLDN18.2 ADC藥物已在胃癌領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的療效成績(jī)，而此次首發(fā)數(shù)據(jù)的SKB315，在ORR、DCR、OS、PFS的關(guān)鍵療效指標(biāo)上均處于同類藥物上游，整體療效優(yōu)異。值得注意的是，SKB315的安全性佳，可實(shí)現(xiàn)療效與安全性的平衡，從而能在眾多同靶點(diǎn)藥物中脫穎而出。

在ADC藥物之外，業(yè)內(nèi)對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的探索也延伸至雙抗領(lǐng)域，比如信達(dá)生物的一款CLDN18.2/CD3雙抗IBI389，其治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的CLDN18.2陽性晚期GC/GEJC患者的1期臨床數(shù)據(jù)顯示：≥10μg/kg劑量組患者的ORR為30.8%，DCR為73.1%，mPFS為3.5個(gè)月。安全性上，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率58.3%。

而另一款安斯泰萊開發(fā)的CLDN18.2/CD3雙抗ASP2138，其治療晚期GC/GEJC患者的1/1b期數(shù)據(jù)也在此次ESMO官網(wǎng)上作了更新，結(jié)果顯示：在36例GC/GEJC患者中（IHC染色≥1+，接受ASP2138 ≥420 μg劑量治療），觀察到10例疾病穩(wěn)定和5例部分緩解，未經(jīng)確認(rèn)的DCR為41.7%。ASP2138在不同CLDN18.2表達(dá)水平的腫瘤中均觀察到了抗腫瘤活性，且安全性可控。

從初步的療效數(shù)據(jù)來看，針對(duì)CLND.18靶點(diǎn)，ADC藥物的整體療效相對(duì)雙抗更優(yōu)，而在安全性上，兩類產(chǎn)品沒有明顯差距。鑒于兩類產(chǎn)品對(duì)后線胃癌患者均有不錯(cuò)的治療效果，其后續(xù)臨床數(shù)據(jù)值得期待。

減毒增效，差異化的分子設(shè)計(jì)

SKB315之所以能在安全性與療效上表現(xiàn)突出，離不開其獨(dú)特的差異化分子設(shè)計(jì)。

具體來看，SKB315選用新型、中度細(xì)胞毒性TOPO1抑制劑以高DAR值與內(nèi)部開發(fā)的人源化靶向CLDN18.2抗體偶聯(lián)。其采用不可逆的半胱氨酸偶聯(lián)，能在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，同時(shí)具有pH敏感性的可裂解連接子，能保證藥物在特定環(huán)境下釋放有效載荷，發(fā)揮靶向細(xì)胞殺傷、旁殺及免疫介導(dǎo)的殺傷作用，并且對(duì)正常CLDN18.2表達(dá)的胃部組織毒性較小。

臨床前研究也充分驗(yàn)證了SKB315的優(yōu)勢(shì)。安全性方面，SKB315在小鼠及食蟹猴模型試驗(yàn)中，表現(xiàn)出良好的安全性特征，有廣泛的治療窗口，器官毒性有限且可逆；在療效方面，頭對(duì)頭的體外研究表明，SKB315在多個(gè)癌癥細(xì)胞系中展現(xiàn)出與Zolbetuximab相當(dāng)?shù)奶禺愋浴?/strong>CLDN18.2親和力和更高的增殖抑制作用——這意味著，SKB315在治療從低至高CLDN18.2表達(dá)的各種腫瘤方面均有潛力。

總結(jié)

在CLDN18.2靶點(diǎn)的全球競(jìng)爭(zhēng)中，SKB315的首次亮相為國(guó)產(chǎn)ADC再添一員強(qiáng)將——其在晚期 GC/GEJC 患者中展現(xiàn)的優(yōu)異療效與可控安全性，不僅媲美當(dāng)前進(jìn)展最快的同類產(chǎn)品，更在疾病控制（PFS、DCR）上形成了差異化優(yōu)勢(shì)。

隨著CLDN18.2 ADC研發(fā)進(jìn)入深水區(qū)，“聯(lián)合治療”與“跨癌種拓展” 已成為行業(yè)趨勢(shì)：目前，SKB315已啟動(dòng)聯(lián)合免疫療法的GC/GEJC一線治療探索，通過 “ADC +免疫” 機(jī)制協(xié)同突破胃癌的治療瓶頸；同時(shí)，依托 CLDN18.2 在胰腺癌、食管癌等癌種的高表達(dá)特征，SKB315也可拓展至更多難治性實(shí)體瘤領(lǐng)域。

可以預(yù)見，作為科倫博泰一體化OptiDCTM平臺(tái)的又一創(chuàng)新產(chǎn)品，SKB315將成為推動(dòng) CLDN18.2 ADC “從概念驗(yàn)證走向臨床獲益” 的關(guān)鍵力量，不僅是為晚期胃癌患者帶來更長(zhǎng)的生存期與更優(yōu)的生活質(zhì)量，還有望與TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗一起，引領(lǐng)國(guó)產(chǎn)ADC在全球腫瘤治療領(lǐng)域逐步掌握話語權(quán)。

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[1]Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer,2015, 136(5): E359-E386

[2]CSCO胃癌診療指南2024

[3]Claudin18.2 靶點(diǎn)：抗腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)

[4]信達(dá)生物官方新聞稿https://mp.weixin.qq.com/s/cwZehU8HtlaRixxVL89PEg?click_id=220

[5]Liu, J., Yang, J., Sun, Y. et al. CLDN18.2–targeting antibody–drug conjugate IBI343 in advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-0

25-03783-8

[6]恒瑞On Call官方新聞稿https://mp.weixin.qq.com/s/FfiwKNdOm1OvAnS5JldGmA?scene=1&click_id=3

[7]https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT451248

[8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39788133/

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