FGF21賽道正在迎來它的破曉時刻。今年，諾和諾德、羅氏和GSK三大巨頭均在此擲下重注，各自斥資數(shù)十億美元只為將FGF21藥物收入囊中。盡管該賽道此前也有BD交易零星發(fā)生，但如此密集且大手筆的收購卻前所未有，眼下或許正是提前卡位、布局未來的關(guān)鍵窗口期。

FGF21賽道的并購交易

被收購的三款FGF21藥物研發(fā)進度靠前，均處于臨床后期階段，意味著該靶點在成藥性上的挑戰(zhàn)已接近被攻克。一旦成功上市，它們將率先在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）領(lǐng)域掀起治療革命。

而更多的驚喜可能還在后頭，F(xiàn)GF21與GLP-1互補協(xié)同，有望進一步拓展包括肥胖癥在內(nèi)的廣闊治療版圖。我們有理由期待，代謝領(lǐng)域繼GLP-1之后的又一超級賽道崛起。

FGF21靶點的“大藥”潛質(zhì)

可能很多人對FGF21靶點還比較陌生。FGF21全稱成纖維細胞生長因子21，于2000年首次在小鼠的肝臟和胸腺中被發(fā)現(xiàn)[1]。隨后的研究逐步揭示，它在肝臟、脂肪組織、骨骼肌和胰腺等多種代謝活躍的組織器官中廣泛表達[2]，深度參與機體代謝調(diào)節(jié)。

作為一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF21較為關(guān)鍵且明確的兩大功能是調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，這也賦予了其在治療肥胖及相關(guān)代謝綜合征治療方面的轉(zhuǎn)化潛力[3]。從某種程度上看，F(xiàn)GF21的開發(fā)路徑可以參考已經(jīng)成藥的GLP-1，折射出的潛在適應(yīng)癥空間廣闊，具有“大藥”靶點潛質(zhì)。

目前，F(xiàn)GF21藥物最具確定性的拓展方向是用于代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。這是一種以肝臟脂肪異常堆積為特征的進行性代謝疾病，伴隨著炎癥和肝細胞受損，有可能進展為肝臟纖維化、肝衰竭乃至肝癌。

在MASH病理環(huán)境中，F(xiàn)GF21藥物可通過多重機制發(fā)揮效應(yīng)，一是直接的抗纖維化作用，二是改善肝脂肪變性與細胞應(yīng)激，三是系統(tǒng)代謝調(diào)控帶來增益，如提升胰島素敏感性、改善血脂異常[4]。多管齊下，F(xiàn)GF21藥物針對MASH展現(xiàn)出來的療效相當(dāng)具有競爭力。

全球范圍內(nèi)，目前獲批用于MASH的創(chuàng)新療法其實就兩種，Madrigal旗下的THR-β激動劑Resmetirom和諾和諾德的GLP-1R激動劑司美格魯肽。

Resmetirom于2024年3月獲批上市，是填補MASH領(lǐng)域治療空白的里程碑式藥物。與顯著的臨床價值相匹配的是其強勁的商業(yè)表現(xiàn)：今年上半年大賣3.50億美元，全年向8億美元看齊，更有海外機構(gòu)預(yù)測該藥物的銷售峰值將超50億美元。

從Resmetirom的銷售情況，可以窺見MASH市場的巨大前景，而FGF21藥物的出現(xiàn)，有望進一步革新MASH治療格局。

要知道，不管是Resmetirom還是司美格魯肽，兩者的適用范圍目前均限于中重度肝纖維化（F2-F3期）的非肝硬化MASH患者，F(xiàn)GF21藥物則有望以更優(yōu)的療效沖擊F4期肝硬化。這或許也是諾和諾德、羅氏和GSK三家制藥巨頭紛紛進行大額并購快速卡位FGF21賽道的重要因素。

巨頭紛紛入場，爭搶BIC分子

隨著制藥巨頭陸續(xù)進場，F(xiàn)GF21賽道的競爭格局已初現(xiàn)雛形。目前進度領(lǐng)先的三款藥物——Pegozafermin、Efimosfermin alfa和Efruxifermin在分子設(shè)計上各有特色，臨床表現(xiàn)也各有千秋，而且各自宣稱具備Best-in-Class（BIC）潛力。

Pegozafermin采用了聚乙二醇（PEG）化修飾技術(shù)，通過在FGF21分子上連接PEG鏈來延長半衰期，使其能夠?qū)崿F(xiàn)每兩周1次的給藥頻率。II期ENLIVEN研究顯示，無論是每周1次還是每兩周1次的給藥方案，Pegozafermin都能夠有效降低MASH患者的肝纖維化程度[5]。

Efimosfermin alfa和Efruxifermin則采用了Fc融合蛋白技術(shù)，通過人IgG1 Fc片段將兩個經(jīng)過定點突變的FGF21分子相連，有效延長了藥物的體內(nèi)循環(huán)時間。II期BOS-580-201研究顯示，經(jīng)Efimosfermin alfa治療24周后，45%的MASH患者的肝纖維化程度顯著改善，將近七成患者的MASH癥狀得到緩解[6]。

更為重要的是，Efimosfermin alfa具備月度給藥1次的潛力，并且是目前唯一一款處于后期開發(fā)階段的FGF21月制劑。對于MASH這類需要長期管理的慢性疾病而言，給藥頻率的優(yōu)化具有重要的臨床意義。

Efruxifermin在臨床研究中亦顯示出了優(yōu)異的肝纖維化改善和MASH緩解效果——在II期HARMONY研究中，50mg劑量組在96周時有超過半數(shù)患者實現(xiàn)纖維化至少改善1期且MASH癥狀消退[7,8]。值得一提的是，Efruxifermin已經(jīng)展現(xiàn)出了逆轉(zhuǎn)4期纖維化的潛力。在II期SYMMETRY研究中，50mg劑量組在96周時有39%的F4患者達到了纖維化至少改善1期且無MASH惡化這一指標(biāo)[9]。

已獲批療法及FGF21藥物治療MASH的數(shù)據(jù)

從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，這三款藥物都能夠?qū)崿F(xiàn)與已獲批藥物相匹敵甚至超越的療效。更為重要的是，這些藥物的順利推進標(biāo)志著FGF21靶點成藥的挑戰(zhàn)已經(jīng)愈加接近被攻克。

不過，真正的優(yōu)劣高下還需要頭對頭研究來最終驗證。這場BIC分子之戰(zhàn)的最終勝負，將在未來的臨床試驗中見分曉。

加速駛向迭代進化的未來

雖然首款FGF21藥物還未真正問世，但下一代藥物的研發(fā)布局也早已展開。大致可以這么歸類，一代藥物主要是FGF21類似物，迭代藥物呈現(xiàn)向雙靶和多靶進化。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，針對FGF21單靶點的在研創(chuàng)新藥物共有23款，多靶點藥物則有17款。其中主流的靶點組合是與GLP-1(R)協(xié)同，相關(guān)藥物最快已推進至II期階段，由東陽光的FGF21/GLP-1雙激動劑HEC88473、道爾生物的FGF21R/GLP-1R/GCGR三重激動劑DR10624和民為生物的GLP-1/GIP/FGF21三重活性融合蛋白MWN105領(lǐng)跑。

很多玩家之所以采用了FGF21與GLP-1(R)協(xié)同開發(fā)的策略，可能主要基于兩方面的考量。一方面是希望通過機制互補提升對MASH的治療效果。另一方面則著眼于擴大適應(yīng)癥范圍，尤其是進軍肥胖癥領(lǐng)域。

雖然GLP-1藥物在減重方面已顯示出卓越效果，但其在脂代謝調(diào)節(jié)、能量消耗提升等細分層面仍有局限，而這恰是FGF21靶點與生俱來的差異化優(yōu)勢，兩者聯(lián)合有望打造出更強效、更持久的減重方案。

展望未來，F(xiàn)GF21賽道的發(fā)展路徑愈發(fā)清晰。短期內(nèi)，領(lǐng)先的單靶點分子將在MASH這一確定性市場中驗證靶點價值；中長期看，F(xiàn)GF21多靶點藥物承載著超越現(xiàn)有療法天花板、重塑代謝疾病治療格局的期待。

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[1]T. Nishimura, Y. Nakatake, M. Konishi, N. Itoh.Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta, 1492 (1) (2000), pp. 203-206

[2]Fon Tacer K, Bookout AL, Ding X, Kurosu H, John GB, Wang L, Goetz R, Mohammadi M, Kuro-o M, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Research resource: Comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system in adult mouse. Mol Endocrinol 24: 2050–2064, 2010.

[3]Ting Xie, Po Sing Leung. Fibroblast growth factor 21: a regulator of metabolic disease and health span. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017 May 30;313(3):E292–E302.

[4]Stephen A Harrison, Tim Rolph, Madeline Knott, Julie Dubourg. FGF21 agonists: An emerging therapeutic for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and beyond. Thematic MiniseriesVolume 81, Issue 3p562-576September 2024

[5]Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. doi: 10.1056/NEJMoa2304286.

[6]Once-Monthly Efimosfermin Alfa (BOS-580) in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis With F2/F3 Fibrosis: Results From a 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. PMID: 39896968.

[7]Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01073-6.

[8]https://ir.akerotx.com/static-files/c76e5581-39ab-4d46-a6c7-b5893f7a2210

[9]Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH. doi: 10.1056/NEJMoa2502242.

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