糖皮質(zhì)激素是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和哮喘等免疫炎癥性疾病的核心藥物，但其抗炎機(jī)制一直未被完全理解。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)激活其受體（GR）后，進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。2024年5月，Nature雜志上發(fā)表題為Metabolic rewiring promotes antiinflammatory effects of glucocorticoids的研究論文，首次揭示糖皮質(zhì)激素通過(guò)重編程巨噬細(xì)胞的線粒體代謝，促進(jìn)抗炎代謝物衣康酸的全新機(jī)制。

圖1：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)巨噬細(xì)胞線粒體重編程（表型）。通過(guò)RNA測(cè)序分析，糖皮質(zhì)激素部分抑制促炎基因（如IL-1β、iNOS），同時(shí)調(diào)節(jié)代謝通路，特別是線粒體氧化磷酸化、丙酮酸代謝和三羧酸循環(huán)；并逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的線粒體呼吸抑制和糖酵解增強(qiáng)，增加氧耗率（OCR），降低細(xì)胞外酸化率（ECAR），表明糖皮質(zhì)激素促進(jìn)線粒體功能恢復(fù)。

圖2：糖皮質(zhì)激素通過(guò)非基因組機(jī)制調(diào)控丙酮酸代謝（機(jī)制）。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素代謝重編程作用不依賴于GR核轉(zhuǎn)位，而是糖皮質(zhì)激素受體與丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDH）相互作用，促使調(diào)節(jié)性PDH亞基（如PDHX）從胞質(zhì)復(fù)合體釋放并轉(zhuǎn)位到線粒體，從而增加PDH和丙酮酸羧化酶（PC）的活性，加速丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)。

圖3：糖皮質(zhì)激素抗炎作用需要三羧酸循環(huán)完整性（分子機(jī)制）。為驗(yàn)證代謝重編程與抗炎效應(yīng)的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)在低氧環(huán)境下或使用缺氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定劑（roxadustat）阻斷三羧酸循環(huán)，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用顯著削弱。同樣，抑制線粒體丙酮酸導(dǎo)入（UK5099）減少了糖皮質(zhì)激素的抗炎效果。因此，糖皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)線粒體丙酮酸代謝和挽救三羧酸循環(huán)活性來(lái)實(shí)現(xiàn)抗炎作用。

圖4：衣康酸介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)（代謝機(jī)制）。代謝組學(xué)分析顯示，糖皮質(zhì)激素加速三羧酸循環(huán)，顯著增加了衣康酸的生成。衣康酸是由烏頭酸脫羧酶（ACOD1）催化三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物烏頭酸產(chǎn)生的抗炎代謝物。糖皮質(zhì)激素并不直接影響ACOD1表達(dá)，而是通過(guò)維持三羧酸循環(huán)活性，持續(xù)提供ACOD1底物烏頭酸，促進(jìn)衣康酸產(chǎn)生。在ACOD1基因敲除巨噬細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素的抗炎能力顯著降低，而衣康酸類似物能夠模擬糖皮質(zhì)激素的效果。

圖5：糖皮質(zhì)激素治療效果依賴衣康酸產(chǎn)生（動(dòng)物模型）。在體內(nèi)模型中，研究人員驗(yàn)證了這一機(jī)制的臨床相關(guān)性。在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷、K/BxN血清轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)炎和卵清蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥模型中，糖皮質(zhì)激素治療效果在ACOD1缺陷小鼠中完全喪失。臨床數(shù)據(jù)也顯示，接受糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清衣康酸水平顯著升高，進(jìn)一步支持這一機(jī)制在人類疾病中的相關(guān)性。

這項(xiàng)研究揭示糖皮質(zhì)激素抗炎作用的全新機(jī)制：糖皮質(zhì)激素→非基因組GR-PDH相互作用→PDH活化→三羧酸循環(huán)加速→衣康酸持續(xù)產(chǎn)生→抗炎效應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)解釋了為什么糖皮質(zhì)激素對(duì)多種炎癥性疾病有效（因?yàn)榘邢虮Ｊ氐拇x通路），也為糖皮質(zhì)激素的副作用管理提供了新思路，可能通過(guò)特異性靶向免疫細(xì)胞的代謝通路，減少全身性副作用。衣康酸及其類似物有望成為糖皮質(zhì)激素的替代療法，特別適合長(zhǎng)期治療需求的患者。