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人胰島α細(xì)胞5種亞型揭秘，SMOC1成β細(xì)胞去分化核心基因。

撰文：MSHK

長(zhǎng)期以來(lái)，2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能障礙的核心機(jī)制之一是去分化——即β細(xì)胞喪失自身身份特征，甚至向α細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化，這不僅導(dǎo)致胰島素分泌減少，還可能加劇胰高血糖素異常升高。但具體涉及哪些α/β細(xì)胞亞型？驅(qū)動(dòng)這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵分子是什么？始終是領(lǐng)域內(nèi)未解決的核心問(wèn)題。

近日發(fā)表在《

Nature Communications

圖1 來(lái)源文獻(xiàn)截圖

AB細(xì)胞為“雙向分化樞紐”，2型糖尿病β細(xì)胞向α細(xì)胞轉(zhuǎn)化加劇

研究首先對(duì)非糖尿病患者胰島進(jìn)行單細(xì)胞/單核測(cè)序，鑒定出6種α細(xì)胞亞型（α1、α2、α3、α4和AB），其中，AB細(xì)胞是研究的重要發(fā)現(xiàn)：該亞型同時(shí)表達(dá)胰高血糖素（GCG）和胰島素（INS），占比與免疫組化檢測(cè)的雙激素細(xì)胞比例一致。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)在非糖尿病患者胰島中，AB細(xì)胞可雙向分化——既可以向成熟β細(xì)胞（β1亞型）轉(zhuǎn)化，也可以向成熟α細(xì)胞（α2亞型）轉(zhuǎn)化；而其他α亞型（如α3）主要向α2亞型單向成熟。

為明確2型糖尿病對(duì)細(xì)胞軌跡的影響，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了HPAP數(shù)據(jù)庫(kù)中13例非糖尿病和13例2型糖尿病供體的胰島單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了顯著的病理狀態(tài)差異：

• 非糖尿病患者：α/β細(xì)胞軌跡呈“多向交互”——除AB細(xì)胞雙向分化外，還存在α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛在路徑，體現(xiàn)胰島細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡；

• 2型糖尿病患者：軌跡完全“單向化”——β1→β3→AB→α4→α2方向轉(zhuǎn)化；或者從β1直接到α1，然后到α2。AB細(xì)胞的雙向分化能力喪失，僅向α細(xì)胞單向轉(zhuǎn)化。

圖2非糖尿?。ㄗ螅┖?型糖尿病胰島數(shù)據(jù)（右）隨機(jī)建模的PAGA軌跡。

這一發(fā)現(xiàn)解釋了2型糖尿病的兩大核心病理特征：

• β細(xì)胞數(shù)量減少：成熟β細(xì)胞向α細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且無(wú)法通過(guò)AB細(xì)胞的雙向分化補(bǔ)充；

• 高胰高血糖素血癥：α細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增多，且α2等成熟亞型功能增強(qiáng)，導(dǎo)致胰高血糖素分泌異常。

SMOC1是驅(qū)動(dòng)β細(xì)胞向α細(xì)胞去分化的關(guān)鍵基因

為找到調(diào)控β→α轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵分子，研究對(duì)非糖尿病患者中3條β→α轉(zhuǎn)化軌跡進(jìn)行“基因共性分析”，篩選出10個(gè)共同差異表達(dá)基因（SMOC1、PLCE1、PAPPA2等）。其中，SMOC1的功能驗(yàn)證結(jié)果最為顯著：

?1.SMOC1的表達(dá)模式具有病理特異性

對(duì)于非糖尿病患者，SMOC1主要在α細(xì)胞中表達(dá)；對(duì)于2型糖尿病患者，SMOC1在β細(xì)胞中異常高表達(dá)。

?2.SMOC1直接誘導(dǎo)β細(xì)胞去分化與功能障礙

研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)SMOC1的驅(qū)動(dòng)作用：腺病毒介導(dǎo)SMOC1過(guò)表達(dá)后，胰島素分泌被抑制、β細(xì)胞身份基因下調(diào)、α細(xì)胞樣特征上調(diào)以及信號(hào)通路被干擾（抑制葡萄糖誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流和cAMP生成，而這兩個(gè)通路是胰島素分泌的核心調(diào)控環(huán)節(jié)）。

總結(jié)

該研究通過(guò)高分辨率單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，首次揭示了人胰島α細(xì)胞的異質(zhì)性特征，明確了2型糖尿病中β細(xì)胞向α細(xì)胞單向轉(zhuǎn)化的軌跡規(guī)律，并鎖定SMOC1為驅(qū)動(dòng)β細(xì)胞去分化的關(guān)鍵分子。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)2型糖尿病胰島病理機(jī)制的理解，更為開(kāi)發(fā)“逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能障礙”的靶向治療提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)，有望為2型糖尿病的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟新路徑。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kang RB, Varela M, Oh E, et al. Human pancreatic α-cell heterogeneity and trajectory inference analyses reveal SMOC1 as a β-cell dedifferentiation gene. Nat Commun. 2025 Oct 7;16(1):8434. doi: 10.1038/s41467-025-62670-5.

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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