長期以來，中藥注射劑的安全性和療效爭議不斷。隨著最嚴(yán)監(jiān)管到來，臨床獲益與風(fēng)險評估將作為核心，一批中藥注射劑要淘汰了。

撰文 | 文慧

要么證明安全有效，要么退出市場。

近日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開展中藥注射劑上市后研究和評價工作的公告（征求意見稿）》（以下簡稱《公告》）。

其中明確提出，擬對2019年新修訂藥品管理法實施前已上市的中藥注射劑，按照不同情形分類采取監(jiān)管措施，推動實現(xiàn)“主動評價一批、責(zé)令評價一批、依法淘汰一批”。

截至目前，我國已批準(zhǔn)上市的中藥注射劑品種有130余種。但長期以來，圍繞其安全性和有效性的爭論不斷，對中藥注射劑的監(jiān)管逐步收緊，再評價工作也歷經(jīng)多次討論。

隨著被業(yè)內(nèi)稱為“史上最嚴(yán)”監(jiān)管的落地，可以預(yù)見的是，部分中藥注射劑將被淘汰。

臨床安全性、有效性是核心問題

中藥注射劑備受爭議的核心問題，在于其安全性和有效性。

《公告》對此提出了“進(jìn)一步確證”的要求。通過上市后研究和評價工作，獲得完整和充分的數(shù)據(jù)，提高質(zhì)量可控性，圍繞臨床價值綜合評價產(chǎn)品的獲益/風(fēng)險。

一位醫(yī)藥行業(yè)分析人士表示，《藥品管理法》（2019年修訂）實施后，并沒有新增的中藥注射劑上市。這意味著，當(dāng)前所有已上市的中藥注射劑品種均應(yīng)納入此項工作范圍。

《公告》強(qiáng)調(diào)，持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格履行中藥注射劑質(zhì)量安全的主體責(zé)任，主動開展中藥注射劑上市后研究和評價工作。

其中，“是否達(dá)到預(yù)期臨床安全性和有效性”成為關(guān)鍵。

持有人應(yīng)當(dāng)以臨床價值為導(dǎo)向，在開展中藥注射劑上市后研究和評價前，充分評估其持有品種是否達(dá)到這一要求。對未達(dá)到預(yù)期的，持有人可主動向國家藥監(jiān)局提出注銷藥品批準(zhǔn)文號的申請。

完成中藥注射劑上市后研究和評價后，審評結(jié)果共有三種，包括獲益大于風(fēng)險、無法判定其獲益/風(fēng)險、風(fēng)險大于獲益，并與之對列出了后續(xù)監(jiān)管措施。

對獲益大于風(fēng)險的品種，可基于研究結(jié)果相應(yīng)修訂藥品說明書、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；

對無法判定其獲益/風(fēng)險的品種，應(yīng)當(dāng)明確其在規(guī)定時間內(nèi)繼續(xù)開展的研究內(nèi)容；

對風(fēng)險大于獲益的品種，藥品監(jiān)督管理部門依法采取暫停生產(chǎn)銷售、注銷藥品批準(zhǔn)證明文件等措施。

中藥注射劑的上市后研究和評價工作，將采用主動開展與責(zé)令開展相結(jié)合的方式，“主動開展一批、責(zé)令評價一批、依法淘汰一批”。

一系列監(jiān)管措施被業(yè)界視為“史上最嚴(yán)”——藥企必須通過研究和再評價來證明其產(chǎn)品既安全又有效，若不能達(dá)到臨床價值獲益大于風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)，就將被淘汰。

安全事件不斷，再評價重啟

中藥注射劑上市后再評價并非新事。

2006年4月，第十屆全國政協(xié)委員、全國名中醫(yī)周超凡牽頭20位代表委員提出《關(guān)于重視中藥注射劑上市后再評價》的提案，打響了中藥注射劑再評價的“第一槍”。

周超凡曾表示，“中藥注射液化學(xué)成分復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，很需要通過上市后再評價為今后的長遠(yuǎn)發(fā)展提供依據(jù)?！?/p>

同年6月1日，原國家食藥監(jiān)局發(fā)布通告，在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請，并將組織對該類藥品進(jìn)行再評價。

通告指出，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的病例報告統(tǒng)計顯示，使用魚腥草注射液等7種注射劑后，引發(fā)了過敏性休克反應(yīng)、全身過敏反應(yīng)、胸悶心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，明確表明該類藥品存在臨床用藥安全隱患。

不久后，原國家食藥監(jiān)總局在6月28日發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知（征求意見稿）》中提出，將開展安全性和有效性的再評價工作，對療效不確切、存在不良反應(yīng)隱患的中藥注射劑予以淘汰。

中藥注射劑再評價工作的全面正式啟動，普遍認(rèn)為始于2009年7月國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》等一系列文件。隨后的2010年，《中藥注射劑安全性再評價的生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則》出臺。

在此背景下，燈盞細(xì)辛注射液、疏血通注射液、參麥注射液、雙黃連注射液、注射用血塞通、紅花注射液、清開靈注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑大品種完成了安全性評價工作。

也有部分品種逐漸淘汰。

2012年10月底，《關(guān)于擬淘汰部分中藥注射劑品種征求意見的函》出臺，篩選出了柴辛感冒注射液、穿山龍注射液等11個臨床使用少、安全性及有效性數(shù)據(jù)不充分、現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)難以保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的中藥注射劑品種名單并擬淘汰。

“但后續(xù)進(jìn)展寥寥，此后，相關(guān)部門多次表態(tài)要推進(jìn)中藥注射劑的再評價工作，但這么多年來始終未能真正落地?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士對“醫(yī)學(xué)界”表示。

從2006年至今，中藥注射劑再評價工作已有19年。有專家稱以往“進(jìn)展相對還是比較慢?！迸R床研究成本高周期長、企業(yè)投入和市場回報不匹配等問題被公認(rèn)為是掣肘這項工作進(jìn)展的主要原因之一。

中醫(yī)不認(rèn)，西醫(yī)也不認(rèn)

自20世紀(jì)40年代第一個中藥注射劑問世至今，中藥注射劑已有80多年歷史。

進(jìn)入21世紀(jì)，中藥注射劑備受爭議。除了曾發(fā)生致死事件、被禁用的魚腥草注射液，雙黃連注射液、生脈注射液、喜炎平注射液、炎琥寧注射液等，均曝出過安全性事件。

《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2024年）》數(shù)據(jù)顯示，中藥所致不良反應(yīng)占12.1%，其中24.6%由注射劑引起，排名前五的分別是清開靈、雙黃連、參麥、血塞通、喜炎平。

“相較于中藥注射劑品種在所有藥品中的占比，其不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)高了。”一位臨床醫(yī)生對“醫(yī)學(xué)界”說，中藥注射液的成分復(fù)雜，又常與其他藥物聯(lián)合使用，容易發(fā)生藥物間相互作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)。

實際上，中藥注射劑處于一種“中醫(yī)不認(rèn)，西醫(yī)也不認(rèn)”的狀態(tài)，它的原料來自中醫(yī)，但注射給藥途徑完全是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法，而現(xiàn)代西藥的研發(fā)往往需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗以證明其安全性和有效性等。

然而，中藥注射劑缺乏臨床前試驗數(shù)據(jù)。有專家表示，中藥提取物在定向放大中藥某種性效的同時，也定向放大了某種可能造成不良反應(yīng)的偏性，從而提高了出現(xiàn)副作用的烈性程度和概率。

時至今日，中藥注射劑致死的案例仍屢見報端。

今年5月，安徽阜陽一名54歲患者因頭暈前往阜陽市中醫(yī)院就診，在輸注刺五加注射液后，出現(xiàn)意識模糊等癥狀，兩小時后經(jīng)搶救無效死亡。據(jù)專家推測，該患者極大概率死于過敏性休克。

2023年2月發(fā)表于《臨床合理用藥》的一篇論文指出，刺五加注射液在臨床中出現(xiàn)過多種不良反應(yīng)，其中90%為過敏性休克。該文分析了截至2021年6月的58篇文獻(xiàn)，共71例不良事件，其中有4例是過敏性休克導(dǎo)致死亡。

“多年前，我有時也會給患者開中藥注射劑。當(dāng)時恨不得把搶救車放在病人旁邊，就怕過敏、出現(xiàn)休克?！鄙虾６啄X科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主診專家薛戰(zhàn)尤對“醫(yī)學(xué)界”回憶。

臨床存在不合理使用

中藥注射劑的不良反應(yīng)居高不下，還有一部分原因在于臨床不合理應(yīng)用。

南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院藥學(xué)部團(tuán)隊曾對其醫(yī)院240例不良反應(yīng)/不良事件報告病例的中藥注射劑用藥合理性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，涉及不合理用藥的病例有32例（13.33%），用藥不合理類型主要為無適應(yīng)證用藥、溶媒選擇不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜4個方面。

早前媒體報道，中藥注射劑在基層的“濫用”現(xiàn)象尤為顯著，許多人甚至將其視作日常保健的手段。薛戰(zhàn)尤也表示，他曾聽聞一些科室會給焦慮患者使用刺五加注射液，以期達(dá)到“鎮(zhèn)靜安神”的效果。

與此同時，中藥注射劑的有效性也屢被質(zhì)疑，多數(shù)中藥注射劑的治療獲益仍不明確。

以刺五加注射液為例，其適應(yīng)證包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓、冠心病、心絞痛合并神經(jīng)衰弱等。但在《腦卒中中西醫(yī)結(jié)合防治指南（2023版）》中，該指南針對18種臨床情況下的卒中患者中醫(yī)治療給出了推薦意見，其中17條的證據(jù)等級被評為“低”，1條為“無證據(jù)”。

“我們要參考高級別指南、證據(jù)，找準(zhǔn)原因給藥，而不是單純地使用所謂的‘活血藥物’?！毖?zhàn)尤表示。

多數(shù)的臨床醫(yī)生也反映，并不看好中藥注射劑的未來發(fā)展，并且所屬醫(yī)院等級越高，對中藥注射劑的滿意度越低，68%的特大城市醫(yī)生認(rèn)為中藥注射劑應(yīng)限制使用或有待評價。這一結(jié)論來自“醫(yī)學(xué)界”2019年推出的。

報告還顯示，近半年未處方過中藥注射劑的醫(yī)生中，57%是因為擔(dān)心不良反應(yīng)；七成三級公立醫(yī)院的醫(yī)生對其常用的中藥注射劑療效不甚滿意。

“對中藥注射劑應(yīng)該采取積極的態(tài)度，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙Υ?，幫助其健康發(fā)展；對其出現(xiàn)的問題，應(yīng)該理智、客觀地做全面分析，實事求是地研究原因，并采取有針對性的措施加以解決?！睆埐Y院士曾在2020年撰文公開呼吁。

他還表示，市場上有近三分之一的中藥注射劑工藝技術(shù)落后、安全療效無保證，應(yīng)該果斷淘汰；有三分之一需要按照要求補(bǔ)課，并限期完成，“任憑好壞不分，魚目混珠，甚至有劣幣驅(qū)良幣的現(xiàn)象，這些問題不能繼續(xù)下去了”。

（封面圖、首圖與本文內(nèi)容無關(guān)，圖源銳景）

來源：醫(yī)學(xué)界

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