深度學(xué)習(xí)病理組學(xué)模型可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)胃癌術(shù)后生存，助力個(gè)體化治療。

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差[1,2]。目前胃癌的治療以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)，輔以化療、免疫治療、靶向治療和放療等綜合手段[3]。盡管治療方式不斷進(jìn)步，但由于腫瘤異質(zhì)性、基因型及免疫狀態(tài)差異，部分患者即便接受規(guī)范治療仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展和短期死亡[4]。目前，依賴TNM分期等傳統(tǒng)臨床參數(shù)難以實(shí)現(xiàn)滿意的預(yù)后預(yù)測(cè)精度[5,6]。

隨著玻片掃描技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)字存儲(chǔ)成本的降低，組織切片的全面數(shù)字化——即全玻片成像（WSI）——已成為可能[7]。WSI不僅能在低倍鏡下揭示腫瘤細(xì)胞的空間排列，還能展示細(xì)胞結(jié)構(gòu)及腫瘤免疫微環(huán)境[8]。病理組學(xué)（Pathomics）通過(guò)從WSI中提取定量特征，表征腫瘤異質(zhì)性、免疫表型和基因表達(dá)，從而輔助診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)[9,10,11]。近年來(lái)，基于人工智能（AI）的病理組學(xué)模型已在結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌和黑色素瘤等多種腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出潛力[12,13,14]。

近期一項(xiàng)回顧性研究探討基于機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的胃癌腫瘤及瘤周病理組學(xué)模型在預(yù)測(cè)患者術(shù)后總生存期（OS）方面的價(jià)值，并結(jié)合臨床參數(shù)構(gòu)建綜合預(yù)測(cè)列線圖（Nomogram），以提升預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性與臨床適用性[15]。本文特此整理關(guān)鍵信息。

圖1 研究標(biāo)題

研究方法

患者隊(duì)列

研究回顧性納入了2015年9月至2022年1月期間在浙江省臺(tái)州醫(yī)院和包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院接受根治性手術(shù)的160例胃癌患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診，且無(wú)既往腫瘤治療史。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終將80例患者作為訓(xùn)練集，80例作為驗(yàn)證集，另從TCGA-STAD數(shù)據(jù)庫(kù)中選取401例患者作為測(cè)試集（圖2）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括失訪、合并其他惡性腫瘤或臨床信息不完整。所有患者的TNM分期均依據(jù)AJCC第8版標(biāo)準(zhǔn)重新分類[16]。

圖2 患者招募流程與研究設(shè)計(jì)示意圖

病理圖像處理與特征提取

組織切片經(jīng)H&E染色和多色免疫熒光染色后，使用Aperio ScanScope和Akoya Vectra Polaris掃描儀進(jìn)行數(shù)字化處理，生成SVS格式的WSI圖像。采用Qupath軟件將每張圖像分割為1000×1000像素的圖塊，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師選取10個(gè)最具代表性的腫瘤區(qū)域圖塊進(jìn)行特征提取。使用CellProfiler軟件共提取229個(gè)病理組學(xué)參數(shù)，包括模糊特征、聚焦評(píng)分、局部相關(guān)性、平均強(qiáng)度等，并進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化。

機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建

研究采用六種機(jī)器學(xué)習(xí)方法篩選特征并構(gòu)建最佳組合模型（圖3）：

• LASSO（最小絕對(duì)收縮與選擇算子）

• RSF（隨機(jī)生存森林）

• GBM（梯度提升機(jī)）

• XGBoost

• SVM-linear（支持向量機(jī)線性核）

• SVM-additive（支持向量機(jī)加性核）

通過(guò)比較各模型在1年、3年和5年OS預(yù)測(cè)中的AUC值，確定最佳組合模型（Pathscore）。最終基于GBM的腫瘤+瘤周組合模型表現(xiàn)最優(yōu)。

臨床參數(shù)整合與列線圖構(gòu)建

通過(guò)單因素和多因素Cox回歸分析篩選與OS顯著相關(guān)的臨床變量，將Pathscore與年齡、M分期、TNM分期等獨(dú)立預(yù)后因素結(jié)合，構(gòu)建綜合預(yù)測(cè)列線圖。采用凈重新分類改善指數(shù)（NRI）和綜合判別改善指數(shù)（IDI）評(píng)估Pathscore對(duì)模型的增量?jī)r(jià)值。

圖3 病理組學(xué)特征提取、篩選與模型構(gòu)建流程圖

機(jī)制探索

基于TCGA和GEO（GSE165221）數(shù)據(jù)庫(kù)，分析高/低Pathscore組間的差異表達(dá)基因（DEGs），并進(jìn)行GO、KEGG富集分析及免疫浸潤(rùn)評(píng)估（使用ESTIMATE、CIBERSORT、ssGSEA和Xcell工具），探索病理組學(xué)特征與基因表達(dá)及免疫狀態(tài)的相關(guān)性。

統(tǒng)計(jì)分析

使用ROC曲線、校準(zhǔn)曲線、決策曲線、臨床影響曲線等評(píng)估模型性能。采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究結(jié)果

患者基線特征

研究共納入561例患者（訓(xùn)練集80例，驗(yàn)證集80例，TCGA測(cè)試集401例），中位年齡66歲，中位隨訪時(shí)間41個(gè)月。TNM分期以II期和III期為主，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中分別有106例（66.3%）復(fù)發(fā)和72例（45.0%）死亡。

病理組學(xué)模型性能

GBM模型在腫瘤+瘤周特征組合中表現(xiàn)最佳，訓(xùn)練集1年、3年和5年AUC分別為0.837、0.970和0.963，驗(yàn)證集和測(cè)試集也保持較高預(yù)測(cè)穩(wěn)定性（表2）。Log-rank檢驗(yàn)顯示該模型能有效區(qū)分高、低風(fēng)險(xiǎn)患者（P<0.001）。

表1 胃癌患者基線特征

表2 不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)效能比較

列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

多因素Cox分析顯示年齡、M分期、TNM分期和Pathscore是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由此構(gòu)建的列線圖在訓(xùn)練集中1年、3年和5年AUC分別為0.954、0.939和0.898，驗(yàn)證集和測(cè)試集中也顯示出良好的校準(zhǔn)度和臨床獲益（圖4）。

圖4 結(jié)合病理組學(xué)與臨床參數(shù)的列線圖及其性能評(píng)估

病理組學(xué)與免疫機(jī)制關(guān)聯(lián)

TCGA隊(duì)列中，高Pathscore組與低Pathscore組共有168個(gè)差異表達(dá)基因（15個(gè)上調(diào)，153個(gè)下調(diào)），功能富集于血管生成、免疫細(xì)胞活化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等通路（圖5）。低Pathscore組免疫評(píng)分更高，且CD8+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平顯著差異（圖6）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，NRP1基因與病理組學(xué)特征“Texture Angular Second Moment Hematoxylin”顯著相關(guān)（P<0.001, r=0.618），提示該特征可能通過(guò)反映腫瘤免疫狀態(tài)影響預(yù)后。

圖5 病理組學(xué)相關(guān)差異基因及功能預(yù)測(cè)

圖6 基于Pathscore的免疫相關(guān)性分析

總結(jié)

本研究通過(guò)回顧性多中心隊(duì)列，構(gòu)建了基于深度學(xué)習(xí)與機(jī)器學(xué)習(xí)的胃癌病理組學(xué)預(yù)測(cè)模型，并成功將其與臨床參數(shù)整合為綜合列線圖。該模型在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和外部測(cè)試集中均表現(xiàn)出優(yōu)異的OS預(yù)測(cè)能力（1年AUC最高達(dá)0.954），且Pathscore對(duì)傳統(tǒng)臨床模型具有顯著增量?jī)r(jià)值。機(jī)制上，病理組學(xué)特征與腫瘤免疫微環(huán)境密切相關(guān)，NRP1基因可能作為潛在生物標(biāo)志物參與預(yù)后調(diào)控。研究的局限性包括樣本量有限、未納入生活方式與遺傳因素、病理組學(xué)流程尚未標(biāo)準(zhǔn)化，以及AI模型的“黑箱”問(wèn)題。未來(lái)需通過(guò)更大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證模型的泛化能力，并結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)深入探討病理組學(xué)特征與分子機(jī)制之間的因果關(guān)系。綜上，基于病理組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型為胃癌術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)提供了可靠、個(gè)體化的工具，有望在臨床中輔助識(shí)別高危患者、優(yōu)化治療策略，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展。

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