系統(tǒng)回顧外泌體在胃癌腫瘤微環(huán)境中的雙重角色及其在免疫治療中的創(chuàng)新應(yīng)用前景。

胃癌是全球發(fā)病率和死亡率均排名第五的惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后不佳。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為晚期胃癌患者帶來(lái)了希望，但其療效受腫瘤微環(huán)境（TME）影響，存在原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥[1]。外泌體，作為細(xì)胞間通信的關(guān)鍵介質(zhì)，在塑造和調(diào)節(jié)TME中扮演著復(fù)雜而多樣的角色。近期在《Cancer Letters》上發(fā)表的一篇綜述《Harnessing exosomes: From tumor immune escape to therapeutic innovation in gastric cancer immunotherapy》，系統(tǒng)闡述了外泌體在胃癌免疫微環(huán)境中的作用機(jī)制，并深入探討了其作為生物標(biāo)志物、藥物載體及治療靶點(diǎn)的巨大潛力 [2] 。

圖1 研究標(biāo)題

外泌體的生物發(fā)生與功能機(jī)制

外泌體是起源于內(nèi)體系統(tǒng)的細(xì)胞外囊泡，其生物發(fā)生是一個(gè)嚴(yán)格調(diào)控的多步驟過(guò)程 [3]。它們通過(guò)配體-受體相互作用、膜融合和內(nèi)吞作用與受體細(xì)胞通信，傳遞其功能貨物（包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸）。例如，腫瘤來(lái)源的外泌體（TEXs）表面攜帶的免疫抑制性配體PD-L1，可通過(guò)與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性，促進(jìn)免疫逃逸 [4]。

圖2 外泌體生物發(fā)生及其與受體細(xì)胞相互作用的示意圖

外泌體在塑造胃癌免疫微環(huán)境中的角色

外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)TME中的各類(lèi)細(xì)胞，深刻影響胃癌的進(jìn)程：

• 調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞：GC TEXs可通過(guò)傳遞特定分子如miR-107，促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的擴(kuò)增和活化 [5]。此外，TEXs可將miR-4435-2HG轉(zhuǎn)移至巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其極化為免疫抑制性的M2表型 [6]。反之，M1巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體攜帶的miR-16-5p可靶向下調(diào)PD-L1，緩解免疫抑制 [7]。

• 調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫細(xì)胞：TEXs是T細(xì)胞功能的主要抑制者。外泌體PD-L1是介導(dǎo)免疫逃逸和ICI耐藥的關(guān)鍵機(jī)制 [4-7]。GC TEXs還可攜帶miR-135b-5p等分子，直接損害γδ T細(xì)胞的功能 [8]。

圖3 外泌體在胃癌免疫微環(huán)境中的作用

基于外泌體的胃癌免疫治療策略

1. 免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）與生物標(biāo)志物

外泌體PD-L1被視為導(dǎo)致ICI耐藥的關(guān)鍵因素之一，其通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)介導(dǎo)遠(yuǎn)程免疫抑制，成為一個(gè)可干預(yù)的靶點(diǎn) [4]。針對(duì)此，研究正探索兩種主要策略：一是直接抑制外泌體PD-L1的生成或功能，例如小分子EP16被證實(shí)能有效抑制胃癌細(xì)胞釋放外泌體PD-L1，在臨床前模型中與抗PD-1抗體聯(lián)用展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。此外，組蛋白去甲基化酶LSD1也被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控外泌體PD-L1的水平，其缺失可降低外泌體PD-L1并恢復(fù)T細(xì)胞功能[7]。二是利用外泌體作為預(yù)測(cè)ICB療效的動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物。例如，基于循環(huán)胞外囊泡（EVs）表面ARG1、CD3、PD-L1和PD-L2蛋白水平的“EV評(píng)分”，在預(yù)測(cè)胃癌患者對(duì)免疫治療反應(yīng)方面顯示出比傳統(tǒng)組織PD-L1檢測(cè)更優(yōu)的潛力，為患者分層提供了新工具 [9]。

2. 外泌體疫苗與藥物載體

基于外泌體的治療策略展現(xiàn)出高度多樣性。在疫苗開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，除了利用天然腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體（TEXs）其本身富含腫瘤相關(guān)抗原的特性外，樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源的外泌體（DEXs）因其表面表達(dá)MHC-肽復(fù)合物和共刺激分子，能更有效地直接激活T細(xì)胞，被視為一種“無(wú)細(xì)胞疫苗”。在藥物遞送方面，外泌體因其天然的生物相容性、低免疫原性和良好的組織穿透能力，成為極具吸引力的納米載體。工程化技術(shù)進(jìn)一步拓展了其應(yīng)用：例如，exoASO-STAT6（CDK-004）療法利用外泌體將STAT6反義寡核苷酸精準(zhǔn)遞送至腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促使它們從促瘤的M2表型向抗瘤的M1表型復(fù)極，該策略已進(jìn)入針對(duì)晚期肝癌和胃癌/結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT05375604）。另一項(xiàng)研究則構(gòu)建了靶向YTHDF1的工程化小細(xì)胞外囊泡，通過(guò)同時(shí)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)和增強(qiáng)MHC-I類(lèi)分子抗原呈遞，在胃癌模型中激發(fā)了有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

表1 ICI、CAR-T細(xì)胞和基于外泌體的胃癌治療策略對(duì)比

圖4 外泌體在胃癌免疫治療中的當(dāng)前應(yīng)用及未來(lái)研究方向

挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

盡管前景廣闊，外泌體療法面臨諸多挑戰(zhàn)：外泌體來(lái)源和功能的異質(zhì)性要求建立標(biāo)準(zhǔn)化流程；大規(guī)模生產(chǎn)、高效載藥存在技術(shù)瓶頸；其固有貨物的潛在促腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和脫靶效應(yīng)需警惕。未來(lái)研究方向包括開(kāi)發(fā)多功能工程化外泌體、探索組合療法，以及利用多組學(xué)和人工智能（AI）指導(dǎo)個(gè)性化治療。

文章小結(jié)

本綜述系統(tǒng)闡釋了外泌體在胃癌免疫微環(huán)境中的復(fù)雜作用及其在免疫治療中的應(yīng)用潛力?，F(xiàn)有研究表明，外泌體既可參與腫瘤免疫逃逸過(guò)程，也展現(xiàn)出作為新型治療工具的可能性。當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)主要在于外泌體的異質(zhì)性、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)以及安全性評(píng)估。未來(lái)，通過(guò)深入探索其作用機(jī)制、優(yōu)化工程化策略并開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，可能為拓展胃癌免疫治療途徑提供新的方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–263.

[2] Jin Z, Zhang C, Shen L, et al. Harnessing exosomes: From tumor immune escape to therapeutic innovation in gastric cancer immunotherapy. Cancer Lett. 2025;626:217792.

[3] Colombo M, Raposo G, Théry C, et al. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:255–289.

[4] Kim DH, Kim H, Choi YJ, et al. Exosomal PD-L1 promotes tumor growth through immune escape in non-small cell lung cancer. Exp Mol Med. 2019;51:1–13.

[5] Ren W, Zhang X, Li W, et al. Exosomal miRNA-107 induces myeloid-derived suppressor cell expansion in gastric cancer. Cancer Manag Res. 2019;11:4023–4040.

[6] Li C, Chen Z, Gao J, et al. MIR4435-2HG in exosomes promotes gastric carcinogenesis by inducing M2 polarization in macrophages. Front Oncol. 2022;12:1017745.

[7] Shen DD, Pang JR, Bi YP, et al. LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer. Mol Cancer. 2022;21:75.

[8] Li J, Sun L, Chen Y, et al. Gastric cancer-derived exosomal miR-135b-5p impairs the function of Vγ9Vδ2 T cells by targeting specificity protein 1. Cancer Immunol Immunother. 2022;71:311–325.

[9] Zhang C, Chong X, Jiang F, et al. Plasma extracellular vesicle derived protein profile predicting and monitoring immunotherapeutic outcomes of gastric cancer. J Extracell Vesicles. 2022;11:e12209.

審批編號(hào): CN-170463 有效期至: 2026-10-27
本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專(zhuān)業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。