盡管現(xiàn)有多種有效治療手段，但高達30%的抑郁癥患者未能獲得足夠的癥狀緩解，被歸類為難治性抑郁癥（TRD）。

TRD的定義與患病率

TRD的共識定義尚未在全球范圍內(nèi)統(tǒng)一，大多數(shù)國際研究以及FDA和EMA采用的最廣泛接受的定義是：盡管在足量、足療程且依從性良好的情況下，對至少兩種抗抑郁藥治療仍缺乏充分反應(yīng)。

在診斷TRD之前，關(guān)鍵是要排除所謂的"偽難治"，這包括當(dāng)前抗抑郁治療持續(xù)時間或劑量不足、副作用、心理社會應(yīng)激和共病，以及導(dǎo)致快速或弱代謝狀態(tài)的藥物遺傳學(xué)異常、錯誤診斷或治療方案不充分/不當(dāng)。

TRD的治療策略

鑒于其復(fù)雜的病因，TRD需要多模式治療方法，結(jié)合藥物、神經(jīng)調(diào)控、心理治療以及生物節(jié)律干預(yù)。其中，精神藥物治療被反復(fù)證實是其基礎(chǔ)，也是MDD的一線治療。

推薦的精神藥物治療

1. 優(yōu)化抗抑郁精神藥物治療

在循證的一線抗抑郁治療過程中，初始抗抑郁藥應(yīng)根據(jù)患者個體情況選擇。例如，伴有焦慮和心身現(xiàn)象的抑郁癥狀選用SSRIs或SNRIs；以睡眠障礙、食欲和體重下降為主的抑郁癥狀選用米氮平；以快感缺失和動力減少為主的抑郁癥狀選用安非他酮；以認(rèn)知障礙為主的抑郁癥狀選用沃替西汀。

對于部分應(yīng)答的情況，根據(jù)現(xiàn)有國際證據(jù)，推薦采用增效和聯(lián)合治療策略，而劑量遞增和換藥選項被認(rèn)為效果較差，僅適用于特定的臨床情況（例如，絕對無反應(yīng)或出現(xiàn)不可耐受的副作用時換藥；確認(rèn)存在超快代謝狀態(tài)時增加劑量）。

因此，強烈建議遵循基于此基礎(chǔ)并定期更新的現(xiàn)行治療指南。

2. 增效策略

• 第二代抗精神病藥物（SGAs）：尤其是阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪和喹硫平，在作為增效劑治療TRD時顯示出療效，尤其適用于伴有精神病性癥狀的患者。通常使用低于治療精神病的日劑量即可獲得足夠反應(yīng)，例如阿立哌唑2.5-5毫克或喹硫平50-200毫克。

• 鋰鹽：具有充分文獻記載的療效，尤其在降低自殺風(fēng)險以及治療雙相情感障礙患者方面。根據(jù)現(xiàn)行國際指南，在抗抑郁增效治療過程中，鋰鹽血漿濃度維持在0.6-0.8 mmol/l（老年人0.5 mmol/l）已被證明有效。

• 谷氨酸能藥物：鼻內(nèi)艾氯胺酮是FDA和EMA批準(zhǔn)的TRD附加治療，能夠?qū)崿F(xiàn)快速且顯著的癥狀緩解。

3. 聯(lián)合策略

優(yōu)選兩種不同作用機制的抗抑郁藥聯(lián)合使用，例如：

• SSRIs、SNRIs或沃替西汀分別與米氮平或曲唑酮聯(lián)合。

• SSRIs或沃替西汀與安非他酮聯(lián)合。

• 安非他酮與曲唑酮聯(lián)合。

根據(jù)最新的CANMAT指南，抗抑郁藥聯(lián)合治療被視為二線策略，因為與SGAs或鋰鹽增效治療相比，證據(jù)一致性較差，但在特定患者中仍具有臨床意義。

聯(lián)合治療尤其適用于對單藥治療有部分反應(yīng)，但使用SGAs或鋰鹽增效不合適或效果不足的患者。

SSRIs、SNRIs或沃替西汀與米氮平聯(lián)用，尤其適用于殘留失眠或食欲減退的患者。它們與曲唑酮聯(lián)用，可能對SSRIs和SNRIs常見的副作用——性功能障礙產(chǎn)生積極影響。此外，持續(xù)存在快感缺失、精力不足或認(rèn)知障礙的患者可能受益于SSRIs或沃替西汀與安非他酮的聯(lián)合。安非他酮和曲唑酮的抗抑郁組合對睡眠和精力相關(guān)癥狀突出的患者可能非常有幫助。

4. 實驗性精神藥物

• GABA能調(diào)節(jié)劑：獲批用于產(chǎn)后抑郁癥的布雷沙諾酮及相關(guān)藥物（如祖拉諾酮）正在研究用于更廣泛的抑郁狀況?？傮w而言，這些藥物前景廣闊，但對于MDD和TRD仍處于實驗階段，在更廣泛的臨床實施前需要進一步的III期證據(jù)。

• 致幻劑：新興證據(jù)表明，通過神經(jīng)可塑性和5-羥色胺受體調(diào)節(jié)，致幻劑可能具有抗抑郁潛力，但這一點需要進一步研究。根據(jù)最新建議，致幻劑被視為研究性藥物，鑒于證據(jù)有限和監(jiān)管考慮，目前僅建議在臨床試驗框架內(nèi)使用。

• 抗炎藥物：TNF-α抑制劑和IL-6拮抗劑正在作為輔助治療進行探索。盡管初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但這些藥物仍處于實驗階段，在推薦用于常規(guī)TRD管理之前，需要更穩(wěn)健和可重復(fù)的證據(jù)。

神經(jīng)調(diào)控療法

• 電休克治療（ECT）：仍然是治療重性和精神病性抑郁癥最有效的方法，也是TRD的金標(biāo)準(zhǔn)治療。除了在急性期、精神病性和難治性病例中具有卓越療效外，仔細(xì)選擇患者并考慮預(yù)防復(fù)發(fā)的維持策略也很重要。

• 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：FDA批準(zhǔn)用于TRD；θ脈沖刺激（TBS）可能增強療效。

• 迷走神經(jīng)刺激（VNS）：獲批用于慢性TRD，但療效不一，長期效果更為顯著。對于常規(guī)干預(yù)（包括ECT和rTMS）效果不足的高度難治性病例，可考慮VNS。

• 深部腦刺激（DBS）：一種研究性療法，靶向參與情緒調(diào)節(jié)的特定神經(jīng)回路，適用于對rTMS、ECT和VNS均無反應(yīng)的TRD患者。

心理治療及其他輔助干預(yù)

• 認(rèn)知行為療法（CBT）：CBT被認(rèn)為是TRD的一線輔助策略，因為它不僅能改善癥狀結(jié)局，還能增強功能恢復(fù)并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。其他基于證據(jù)的心理治療，如人際療法（IPT）或正念認(rèn)知療法（MBCT），也可考慮用于特定患者。

• 生物節(jié)律治療策略：亮光療法和睡眠剝奪在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律方面顯示出潛力，因此可能作為藥物治療的輔助手段有效，尤其適用于具有季節(jié)性模式、非典型臨床表現(xiàn)以及雙相情感障礙的患者。

  重要的是，上述非藥物干預(yù)可能是非常有效的支持性選擇，最好與正在進行的藥物治療聯(lián)合應(yīng)用，而非作為獨立策略。

結(jié)論

根據(jù)現(xiàn)有循證建議治療的重性抑郁發(fā)作，預(yù)后通常良好。這在臨床上非常重要，因為相當(dāng)數(shù)量的MDD患者已被多次證明接受了不充分的治療。因此，在出現(xiàn)治療無反應(yīng)時，應(yīng)首先排除所謂的"偽抵抗"——這是一種非常常見且可避免的臨床現(xiàn)象。

最后，在精神病院常規(guī)查房和/或門診咨詢期間，對受影響患者進行關(guān)于積極心理健康和整體幸福的心理教育和動機性支持，也是一種非常有效的干預(yù)措施。

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