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ncRNA通過多層面驅(qū)動耐藥的機制，為破局抗HER2治療困境提供了新視角。

人類表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中至關重要的驅(qū)動基因和生物標志物。它的過度表達或擴增，與腫瘤的侵襲性增強和不良預后密切相關。曲妥珠單抗作為首個針對HER2的靶向藥物，顯著改善了患者的生存預后，但其耐藥性問題日益成為臨床治療的瓶頸。近年來，非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）作為基因表達調(diào)控網(wǎng)絡的關鍵參與者，在腫瘤耐藥機制研究方面取得了突破性進展，其獨特的生物學特性為解決曲妥珠單抗耐藥問題提供了潛在新方向。

2025年8月，

MEDICAL ONCOLOGY

The mechanism of ncRNA in trastuzumab resistance in HER2-positive tumors

ncRNA在曲妥珠單抗耐藥中的調(diào)控機制

ncRNA靶向PI3K/AKT信號通路介導耐藥

PI3K/AKT信號軸是抗HER2治療耐藥的核心分子樞紐，通過與miRNA調(diào)控網(wǎng)絡的復雜交互影響腫瘤增殖、凋亡逃逸及轉(zhuǎn)移擴散等關鍵過程[2]。例如，miR-542-3p通過抑制PI3K/AKT軸誘導線粒體凋亡通路，其缺失會削弱曲妥珠單抗的G1/S期阻滯作用，降低藥物敏感性。miR-21通過調(diào)控PTEN/AKT信號通路促進耐藥，同時參與IL-6/STAT3/NF-κB通路激活，維持EMT狀態(tài)及免疫抑制微環(huán)境。此外，lncRNA如HOTAIR通過調(diào)節(jié)PTEN表達激活PI3K/AKT/mTOR信號，并促進EMT狀態(tài)的建立，加劇耐藥性。因此，ncRNA激活PI3K/AKT信號軸可能是曲妥珠單抗耐藥過程中腫瘤增殖、侵襲和凋亡的關鍵驅(qū)動因素,這為進一步研究PI3K抑制劑與曲妥珠單抗的聯(lián)合應用提供了理論基礎。

圖1 NcRNA通過靶向PI3K/AKT通路、HER家族、IGF1R影響曲妥珠單抗耐藥性

ncRNA調(diào)控細胞死亡與增殖通路

癌細胞死亡的三種主要形態(tài)學類型為凋亡、自噬和壞死。腫瘤增殖通常依賴于逃避正常的凋亡程序。凋亡通過兩條獨立通路進行調(diào)控：一是外源性通路，通過死亡受體激活半胱天冬酶信號傳導；二是內(nèi)源性通路，在細胞損傷或應激情況下，線粒體釋放細胞色素C觸發(fā)下游半胱天冬酶（如Caspase-3）[3]。腫瘤細胞對凋亡的抵抗使其能夠在藥物誘導的殺傷中存活，這是曲妥珠單抗耐藥的關鍵機制。除靶向PTEN的miR-21外，致癌性miR-221也通過靶向PTEN抑制細胞凋亡，從而促進HER2陽性乳腺癌的曲妥珠單抗耐藥和轉(zhuǎn)移。此外，circRNA如circVDAC3通過直接結合抑制HSPB1蛋白的泛素化降解，從而維持其穩(wěn)定性，對抗曲妥珠單抗誘導的氧化應激和鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了ncRNA通過調(diào)控腫瘤細胞死亡復雜分子網(wǎng)絡介導耐藥的作用機制。

圖2 ncRNA通過靶向侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖和死亡影響曲妥珠單抗耐藥

在增殖調(diào)控方面，腫瘤增殖是指腫瘤細胞通過異常的細胞分裂和增殖過程形成腫瘤組織。腫瘤細胞通過獲得異常的生長和分裂能力，突破了正常細胞增殖的限制，從而實現(xiàn)腫瘤的生長和擴散。抑制增殖增強了藥物對腫瘤細胞的抑制作用。細胞周期E2（CCNE2）屬于細胞周期蛋白家族，其表達水平在G1-S期達到峰值。miR-30b通過靶向抑制CCNE2表達和腫瘤生長，降低HER2陽性乳腺癌中獲得性曲妥珠單抗耐藥；miR-135b-5p直接靶向細胞周期蛋白D2以阻滯G0/G1期，顯著增強曲妥珠單抗的抗增殖作用，誘導細胞凋亡并抑制轉(zhuǎn)移。此外，miR-200c通過抑制CD44+CD24–腫瘤干細胞亞群增強藥物敏感性；lncRNA MALAT1則通過調(diào)控DNMT1/3a/3b、BRCA1與PTEN表達，促進腫瘤發(fā)生并降低曲妥珠單抗反應性。

ncRNA通過TGF-β與HER/IGF1R家族調(diào)控耐藥

耐藥機制不限于HER2本身，其家族成員及相關信號通路同樣關鍵。TGF-β是誘導EMT的核心因子，lncATB通過吸附miR-200c上調(diào)ZEB1與ZNF-217，從而推動上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進程并導致耐藥；反之，miR-141-3p/CDK8軸通過下調(diào)TGF-β抑制腫瘤侵襲并恢復曲妥珠單抗敏感性。IGF1R信號通路是另一重要耐藥機制，miR-375的下調(diào)導致IGF1R過表達，降低細胞對曲妥珠單抗的反應性。這種microRNA表觀遺傳失活導致治療失敗。更重要的是，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；赣行У刂匦录せ盍薽iR-375在治療耐藥細胞模型中的表達，揭示了表觀遺傳重編程是逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥表型的可行策略。此外，F(xiàn)OXO3a-miR-128-3p/miR-30a-5p負反饋破壞會導致IGF2/IGF1R/IRS1信號異常激活，促進曲妥珠單抗耐藥。對于HER家族網(wǎng)絡，miR-770-5p能同時抑制HER2/EGFR/IGF1R之間的雙向串擾，降低細胞增殖；miR-205-5p通過形成miR-205/p63/EGFR軸影響ERBB2與EGFR信號；miR-122-5p則通過抑制ADAM10介導的HER2胞外域脫落來增強敏感性。

ncRNA通過表觀遺傳修飾與網(wǎng)絡介導耐藥

ncRNA與表觀遺傳修飾存在復雜交互，共同影響基因表達。例如，ZNF649-AS1通過與剪接因子PRPP8相互作用調(diào)控EXOC7的選擇性剪接，或通過H3K27ac修飾被上調(diào)進而激活ATG5轉(zhuǎn)錄與自噬，從而促進曲妥珠單抗耐藥性的發(fā)展。AGAP2-AS1則受到METTL3/YTHDF2介導的m6A甲基化修飾而穩(wěn)定表達，并可被hnRNPA2B1包裝進外泌體中，傳遞給敏感細胞以傳播耐藥表型。在網(wǎng)絡調(diào)控方面，沉默UCA1通過上調(diào)miR-18a來抑制YAP1，從而增強細胞活力和曲妥珠單抗敏感性；HOTAIR上調(diào)會驅(qū)動致癌表型，包括增強增殖能力和轉(zhuǎn)移潛能，通過結合熒光素酶報告基因轉(zhuǎn)錄譜分析與免疫印跡驗證的機制研究，揭示了一個通過吸附miR-330介導的競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）調(diào)控回路，形成了HOTAIR/miR-330/ERBB4信號軸。該分子級聯(lián)通過重編程HER家族受體信號動態(tài)，從根本上維持了藥物難治性表型，為曲妥珠單抗耐藥的發(fā)展提供了新的機制見解。

長鏈非編碼RNA通常通過吸附miRNA來調(diào)控HER2陽性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，進而在曲妥珠單抗耐藥中發(fā)揮作用。研究證明，LINC00589可同時與miR-100和miR-452形成海綿樣結構，從而解除這些miRNA對DLG5和PRDM16等腫瘤抑制因子的抑制作用，該機制使得LINC00589能夠發(fā)揮多重腫瘤抑制效應并對抗耐藥性[5]。值得注意的是，環(huán)狀RNA也可作為miRNA海綿發(fā)揮作用，可調(diào)控基因表達及可變剪接過程。具體而言，circ0001598通過結合miR-1184來解除其對PD-L1的抑制，這種作用機制不僅促進腫瘤細胞逃避CD8+T細胞的細胞毒作用，還直接導致耐藥性的產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)提示，靶向circ0001598可能通過優(yōu)化免疫治療策略來增強曲妥珠單抗的療效[6]。此外，環(huán)狀RNA還能與多種蛋白質(zhì)相互作用，調(diào)節(jié)其活性和功能。circ-β-TrCP可編碼一種縮短的多肽變體（β-TrCP-343aa），該變體能夠通過分子競爭機制拮抗NRF2的結合能力，由此確立了藥物難治性表型背后新的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制。在氧化應激條件下，NRF2會進一步抑制eIF3j，從而在β-TrCP-343aa與NRF2之間形成正反饋循環(huán)，這加速了耐藥性的發(fā)展進程[7]。

總結與展望

本文系統(tǒng)性地綜述了ncRNA在HER2陽性腫瘤曲妥珠單抗耐藥中的多維調(diào)控機制，揭示了ncRNA通過信號通路交叉調(diào)控、表觀遺傳修飾及外泌體傳遞等多方面作用于耐藥性。這些研究為解決曲妥珠單抗耐藥問題提供了重要理論依據(jù)，并為ncRNA在臨床診斷、治療和藥物開發(fā)中的應用指明了方向。然而，當前研究仍面臨諸多挑戰(zhàn)。機制研究多依賴于細胞和動物模型，難以完全模擬人體腫瘤微環(huán)境的復雜性；并且臨床驗證樣本規(guī)模普遍較小，導致統(tǒng)計效力不足且結果易存爭議。更值得強調(diào)的是，ncRNA表達具有高度的組織特異性和時空動態(tài)性，現(xiàn)有技術難以精準捕捉；此外，ncRNA藥物的多靶點特性及遞送系統(tǒng)引發(fā)的毒性是其臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。

展望未來，克服這些挑戰(zhàn)需要多領域的協(xié)同創(chuàng)新。在基礎研究層面，應結合單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等前沿技術，深入解析ncRNA在腫瘤異質(zhì)性與微環(huán)境中的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡。在臨床驗證層面，優(yōu)化HER2陽性腫瘤曲妥珠單抗中ncRNA的臨床研究，開展多中心、大樣本的前瞻性隊列研究，以確認關鍵ncRNA標志物的臨床價值是未來探索的重要方向。綜上所述，ncRNA在HER2陽性腫瘤曲妥珠單抗耐藥中構成了一個復雜而核心的調(diào)控網(wǎng)絡。盡管前路充滿挑戰(zhàn)，但通過多組學數(shù)據(jù)整合、遞送技術優(yōu)化和嚴謹?shù)呐R床驗證，靶向ncRNA有望為突破耐藥瓶頸、實現(xiàn)精準個體化治療開啟新的篇章。

參考文獻：

[1]Zhao H, et al. The mechanism of ncRNA in trastuzumab resistance in HER2-positive tumors. Med Oncol. 2025;42(9):415.

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[3]Ni Q, et al. Exosomal lncRNA HCG18 contributes to cholangiocarcinoma growth and metastasis through mediating miR-424-5p/SOX9 axis through PI3K/AKT pathway. Cancer Gene Ther. 2023;30(4):582-595.

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[5]Bai W, et al. LINC00589-dominated ceRNA networks regulate multiple chemoresistance and cancer stem cell-like properties in HER2+ breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):115.

[6]Huang L, et al. Circular RNA hsa_circ_0001598 promotes programmed death-ligand-1-mediated immune escape and trastuzumab resistance via sponging miR-1184 in breast cancer cells. Immunol Res. 2021;69(6):558-567.

[7]Wang S, et al. The novel β-TrCP protein isoform hidden in circular RNA confers trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer. Redox Biol. 2023;67:102896.

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審批編號：CN-170644 過期日期：2026-10-30

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