致癌性應(yīng)激會拮抗頭發(fā)變白和毛囊干細(xì)胞（McSC，Melanocyte Stem Cell 的縮寫）耗竭

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在人類與疾病抗?fàn)幍穆L歷史中，白發(fā)常被視為歲月流逝的印記。然而，一項(xiàng)發(fā)表于《Nature Cell Biology》的突破性研究顛覆了這一認(rèn)知——頭發(fā)變白實(shí)則是人體啟動(dòng)的一種抗癌保護(hù)機(jī)制。日本東京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，通過十年追蹤發(fā)現(xiàn)：環(huán)境暴露組（exposome）對毛囊干細(xì)胞（McSCs）的損傷，竟在細(xì)胞命運(yùn)層面編織出"衰老"與"癌癥"的雙重命運(yùn)網(wǎng)絡(luò)。

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研究團(tuán)隊(duì)利用活體細(xì)胞命運(yùn)追蹤技術(shù)，首次揭示了毛囊干細(xì)胞應(yīng)對不同環(huán)境壓力的精密調(diào)控機(jī)制。當(dāng)遭遇電離輻射或化療藥物等DNA損傷因子時(shí)，黑色素細(xì)胞干細(xì)胞（McSCs）會啟動(dòng)名為"衰老分化耦聯(lián)"（seno-differentiation）的程序：這些受損干細(xì)胞在進(jìn)入細(xì)胞周期后，同步激活p53-p21信號通路，既停止自我更新，又異常分化為色素細(xì)胞。這種看似"自殺"的細(xì)胞命運(yùn)選擇，實(shí)則通過清除高危突變細(xì)胞，有效遏制了黑色素瘤的發(fā)生。

就像精密的生物安全閥，當(dāng)干細(xì)胞檢測到DNA雙鏈斷裂時(shí)，它們選擇自我犧牲來阻止癌癥發(fā)生。研究人員在老年小鼠模型中觀察到，每根白發(fā)的產(chǎn)生都伴隨著約200個(gè)高突變風(fēng)險(xiǎn)干細(xì)胞的清除。這種進(jìn)化保留的機(jī)制，恰是"干細(xì)胞理論"（stem cell theory of aging）的關(guān)鍵證據(jù)。

但環(huán)境致癌物卻演化出截然不同的策略。研究顯示，7,12-二甲苯蒽（DMBA）等化學(xué)致癌物通過激活花生四烯酸（AA）代謝通路，使McSCs繞過衰老程序。更驚人的是，這些致癌物還能誘導(dǎo)毛囊干細(xì)胞微環(huán)境（niche）分泌KIT配體（KITL），不僅維持干細(xì)胞自我更新，更促使它們遷移至表皮形成"癌前克隆"。在實(shí)驗(yàn)中，接受DMBA處理的小鼠，其毛囊干細(xì)胞的自我更新能力提升3.2倍，而對照組因輻射損傷導(dǎo)致的干細(xì)胞耗竭現(xiàn)象被完全逆轉(zhuǎn)。

這種"環(huán)境暴露組-干細(xì)胞命運(yùn)"的雙向調(diào)控，在衰老進(jìn)程中呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)博弈。單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)顯示，24月齡（相當(dāng)于人類70歲）小鼠的毛囊微環(huán)境中，KITL、內(nèi)皮素-1（Edn1）等干細(xì)胞維持因子的表達(dá)水平下降57%-68%。這種生理性信號衰退，導(dǎo)致老年個(gè)體更易出現(xiàn)白發(fā)，卻意外增強(qiáng)了抗癌屏障。研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建K14-Kitl轉(zhuǎn)基因小鼠驗(yàn)證：當(dāng)強(qiáng)制表達(dá)KITL時(shí)，老年小鼠的毛囊干細(xì)胞存活率提升40%，但黑色素瘤發(fā)生率同步上升3倍。

在黑色素瘤發(fā)生機(jī)制研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了令人震撼的"干細(xì)胞命運(yùn)戰(zhàn)場"：攜帶BRAFV600E突變的McSCs，在輻射損傷后仍能維持28%的存活率，而對照組存活率僅為5%。這種致癌突變通過劫持MITF信號通路，使干細(xì)胞獲得"免疫豁免"特權(quán)。研究團(tuán)隊(duì)在人體高慢性日光損傷型黑色素瘤樣本中，檢測到病變周圍表皮的KITL表達(dá)水平是正常皮膚的4.6倍，證實(shí)了動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)。

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這項(xiàng)研究改寫了我們對衰老與癌癥關(guān)系的認(rèn)知。過去認(rèn)為隨機(jī)發(fā)生的基因突變累積導(dǎo)致癌癥，但新證據(jù)顯示：環(huán)境暴露組通過精確調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)，主導(dǎo)著"衰老表型"與"腫瘤發(fā)生"的此消彼長。研究還揭示了令人深思的臨床悖論——近年來流行的"清除衰老細(xì)胞"（senolytics）療法，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中反而增加了黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)1.8倍，因?yàn)槠茐牧俗匀坏母杉?xì)胞清除機(jī)制。

每個(gè)白發(fā)毛囊都是被清除的潛在腫瘤克隆，這解釋了為何老年人白發(fā)區(qū)域極少發(fā)生黑色素瘤，而新發(fā)黑色素瘤多出現(xiàn)在色素保留區(qū)域。研究團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)基于KITL信號檢測的早期癌癥篩查技術(shù)，未來或許通過分析毛囊干細(xì)胞的代謝特征，就能預(yù)警皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)突破為抗衰老與抗癌治療提供了全新思路。當(dāng)科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室通過調(diào)控AA代謝逆轉(zhuǎn)McSC衰老時(shí)，不僅恢復(fù)了毛發(fā)色素，更將干細(xì)胞突變負(fù)荷降低了40%?；蛟S在不久的將來，我們既能延緩白發(fā)產(chǎn)生，又能筑牢抗癌防線——在歲月流逝中守護(hù)生命的雙重尊嚴(yán)。

參考

Mohri, Y., Nie, J., Morinaga, H. et al. Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9