大腦中的神經(jīng)纖維連接構(gòu)成了認(rèn)知和行為活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但其精細(xì)結(jié)構(gòu)至今尚未完全解析。現(xiàn)有的研究方法各有局限：毫米級(jí)的擴(kuò)散磁共振覆蓋范圍大、效率高，卻分辨率有限；微米級(jí)的光學(xué)成像如病毒示蹤雖能看到神經(jīng)元等精細(xì)結(jié)構(gòu)，卻難以實(shí)現(xiàn)整個(gè)人腦范圍的重建。如何在“高通量”與“高分辨率”之間找到有效技術(shù)橋梁，是腦連接研究的重要挑戰(zhàn)。

2025年11月3日， 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、深圳理工大學(xué)等聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在Nature Methods在線發(fā)表題為Whole-brain reconstruction of fiber tracts based on cytoarchitectonic organization的研究論文。研究提出了一種基于細(xì)胞結(jié)構(gòu)方向信息解析腦內(nèi)神經(jīng)纖維走向的新方法CABLE（cytoarchitecture-based link estimation），實(shí)現(xiàn)了在靈長(zhǎng)類動(dòng)物乃至人類腦組織中以細(xì)胞尺度完整重建全腦三維神經(jīng)纖維通路。該方法突破了傳統(tǒng)擴(kuò)散磁共振成像在毫米級(jí)分辨率下精度的局限，同時(shí)規(guī)避了軸突病毒示蹤通量低、難以整腦應(yīng)用的瓶頸，為高精度腦連接圖譜構(gòu)建提供了新的技術(shù)路徑。

雖然我們?cè)谀崾先旧瘸Ｒ?guī)組織學(xué)染色下直接看到的是細(xì)胞胞體結(jié)構(gòu)而非軸突纖維，但腦組織中的細(xì)胞形態(tài)指向并非隨機(jī)，而是與鄰近纖維束方向一致，就像玻璃上的雨滴沿重力和氣流的方向被拉長(zhǎng)一樣。CABLE正是利用這種細(xì)胞結(jié)構(gòu)的方向性，從普通組織染色圖像中反推出纖維結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。

圖1：車(chē)窗上的雨滴受重力（上下）和氣流（左右）的影響表現(xiàn)出形態(tài)的方向性。

以VISoR高通量熒光體積成像平臺(tái)為基礎(chǔ)，CABLE在獼猴與狨猴腦內(nèi)重建出復(fù)雜交叉與急轉(zhuǎn)纖維，并通過(guò)病毒示蹤取得的軸突“金標(biāo)準(zhǔn)”數(shù)據(jù)進(jìn)行精度驗(yàn)證；在新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）樣本中，CABLE還識(shí)別出胼胝體纖維異常，顯示出臨床病理研究潛力。

圖2：左側(cè)是尼氏染色的獼猴腦切片，右側(cè)是尼氏染色經(jīng)過(guò)CABLE計(jì)算得到的纖維圖像。顏色編碼表示不同方向：紅色代表左右向，綠色代表前后向，藍(lán)色代表上下向。

在技術(shù)流程上，研究團(tuán)隊(duì)基于前期工作中建立的SMART圖譜繪制技術(shù)體系（Xu et al., Nature Biotechnology 2021），先對(duì)全腦進(jìn)行300 μm厚片切割、透明化和DAPI/Nissl染色，再通過(guò)VISoR成像獲取全腦三維數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行圖像拼接和方向計(jì)算，實(shí)現(xiàn)纖維追蹤。結(jié)果顯示，無(wú)論白質(zhì)還是灰質(zhì)區(qū)域，細(xì)胞排布都存在穩(wěn)定指向性，與已知纖維方向高度一致，并且能夠解析dMRI等技術(shù)中難以分辨的交叉纖維與彎折纖維。

圖3：纖維密集區(qū)域的放大圖顯示，細(xì)胞核（DAPI，綠色）在組織內(nèi)呈條索狀排布，其主方向與鄰近軸突（白色）的走向基本一致。

在算法與工程實(shí)現(xiàn)上，CABLE以圖像梯度信息為基礎(chǔ)，利用球面反卷積得到方向分布函數(shù)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)三維纖維追蹤，不依賴轉(zhuǎn)基因或病毒標(biāo)記，具有跨物種、跨平臺(tái)的擴(kuò)展能力。

神經(jīng)纖維束由大量軸突按一定方向集束組成，是連接不同腦區(qū)、實(shí)現(xiàn)信息傳遞的關(guān)鍵通路，也是神經(jīng)系統(tǒng)完成感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，承載了我們的“意識(shí)”。神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)一旦受損，如在中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病或精神疾病中常見(jiàn)，其連接功能也會(huì)受到影響。因此，高分辨率解析纖維束結(jié)構(gòu)不僅是理解腦網(wǎng)絡(luò)組織規(guī)律的重要前提，也對(duì)臨床診斷與神經(jīng)康復(fù)策略的發(fā)展具有基礎(chǔ)價(jià)值。

總體來(lái)看，CABLE在解析復(fù)雜纖維結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的離體dMRI，同時(shí)突破了病毒示蹤的低通量限制，提供了一條高精度、高通量構(gòu)建腦連接圖譜的新路徑。該方法未來(lái)有望應(yīng)用于精神疾病和癲癇等腦疾病研究中，為人腦連接組學(xué)開(kāi)啟新的篇章。

圖4：以CABLE技術(shù)繪制的神經(jīng)纖維束為藍(lán)本創(chuàng)作的《流動(dòng)的意識(shí)》被深圳科學(xué)技術(shù)館選為永久展項(xiàng)展出。

中科院深圳先進(jìn)院/深圳理工大學(xué)徐放副教授、中科院腦智卓越中心劉賜融研究員、中科院深圳先進(jìn)院肖彥洋副研究員、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)/中科院深圳先進(jìn)院畢國(guó)強(qiáng)教授為論文共同通訊作者。中科院深圳先進(jìn)院博士生張?jiān)?、中科院腦智卓越中心博士生宋韜、中科院深圳先進(jìn)院博士后楊朝宇為論文共同第一作者。 中科院腦智卓越中心蒲慕明研究員、深圳先進(jìn)院/深圳理工大學(xué)周鵬程助理教授、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所胡新天研究員、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院周江寧教授、深圳先進(jìn)院譚力銘研究員、深圳先進(jìn)院劉北明教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)王浩研究員、安徽省兒童醫(yī)院黃會(huì)芝教授等學(xué)者提供了重要學(xué)術(shù)支持。

https://www.nature.com/articles/s41592-025-02865-2

制版人： 十一

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