mTORC1是哺乳細胞生長發(fā)育和新陳代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，在氨基酸和生長因子豐富的條件下，Rag GTPases將mTORC1捕獲到溶酶體膜上，使其被 Rheb激活。Rag GTPases活性受到GATOR1復(fù)合物（由DEPDC5、NPRL2和NPRL3組成）的調(diào)控。在氨基酸匱乏的時候，GATOR1復(fù)合物促使Rag GTPases失活從而抑制mTORC1活性。2017年有研究報道KICSTOR復(fù)合物（由KPTN、ITFG2、C12orf66和SZT2組成）可以將GATOR 1招募到溶酶體表面，促使Rag GTPases失活，進而抑制mTORC1的溶酶體易位和活化。但KICSTOR如何將GATOR1錨定在溶酶體膜上，以及它是否通過未知的機制直接調(diào)節(jié)GATOR1的GAP活性仍有待研究。

2025年11月6日，南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化系蘇明媛課題組與合作者在Nature Structural & Molecular Biology期刊發(fā)表了題為“Architecture of the human KICSTOR and GATOR1-KICSTOR complexes” 的最新研究，揭開了KICSTOR復(fù)合物的神秘面紗。團隊運用冷凍電鏡和計算機預(yù)測模擬，結(jié)合生物化學(xué)、細胞生物學(xué)方法，解析了KICSTOR全長復(fù)合物和GATOR1-KICSTOR超復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，闡明了KICSTOR將GATOR1錨定在溶酶體膜上以實現(xiàn)對mTORC1活性的營養(yǎng)依賴性調(diào)節(jié)的分子基礎(chǔ)，為深入理解KICSTOR的功能提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和新見解。

圖1. 人源KICSTOR復(fù)合物和KICSTOR- GATOR1復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)圖

（圖源自Nature Structural & Molecular Biology）

結(jié)構(gòu)顯示，SZT2呈現(xiàn)為長柄狀新月形結(jié)構(gòu)，作為支架將KPTN、ITFG2和C12orf66錨定在其C端，而其N端結(jié)構(gòu)域（NTD）則與GATOR1的亞基NPRL3相互作用（圖1）。破壞SZT2與NPRL3之間的相互作用，會導(dǎo)致mTORC1過度激活，在氨基酸饑餓的情況下使其底物S6K1持續(xù)磷酸化，另一底物轉(zhuǎn)錄因子TEF3也錯誤定位于細胞質(zhì)。體外酶活實驗發(fā)現(xiàn)，KICSTOR并不影響GATOR1對Rag GTPases的GAP活性。

為了研究KICSTOR自身如何錨定在溶酶體膜上，團隊設(shè)計了脂質(zhì)體結(jié)合實驗。結(jié)果顯示KICSTOR復(fù)合物可以直接與帶負電荷的脂質(zhì)結(jié)合，而SZT2和C12orf66是介導(dǎo)整個KICSTOR復(fù)合物與膜相互作用的關(guān)鍵亞基。KICSTOR溶酶體定位實驗進一步證實，SZT2和C12orf66的物理關(guān)聯(lián)在介導(dǎo)KICSTOR復(fù)合物的溶酶體定位中起關(guān)鍵作用。

綜上，這項研究深入揭示了KICSTOR錨定GATOR1到溶酶體膜上的分子機制，即KICSTOR通過SZT2和C12orf66這兩個亞基協(xié)同作用，結(jié)合膜上帶負電的脂質(zhì)，介導(dǎo)KICSTOR復(fù)合物的溶酶體定位，并通過SZT2將GATOR1招募到溶酶體上，實現(xiàn)營養(yǎng)依賴性mTORC1通路的調(diào)控。KICSTOR的結(jié)構(gòu)解析和功能研究也為后續(xù)探究KICSTOR的亞基突變導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩）的致病機制提供了新視角。

蘇明媛課題組滕霏和曾歡為共同第一作者。南科大蘇明媛副教授，香港中文大學(xué)（深圳）Goran Stjepanovic助理教授、廣州實驗室Chun-Yan Lim研究員為共同通訊作者。

蘇明媛課題組長期致力于用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)方法深入探究蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機制，特別關(guān)注在溶酶體通路和泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)中相關(guān)蛋白復(fù)合物的作用機制。現(xiàn)因發(fā)展需要，公開招聘有生化、細胞和神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)背景的博士后和科研助理。另外歡迎有意向申請2026級博士生的學(xué)生通過郵件sumy@sustech.edu.cn 咨詢。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01693-4

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