11月10日，加利福尼亞州南舊金山，Lyell Immunopharma（Nasdaq:LYEL），一家為癌癥患者推進(jìn)下一代嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的晚期臨床公司，宣布已通過(guò)從Innovative Cellular Therapeutics（ICT，斯丹賽生物）獲得LYL273（前身為GCC19CART）的全球權(quán)利來(lái)加強(qiáng)其實(shí)體瘤管線，LYL273是一種新型的自體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C（GCC）靶向CAR--T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品，用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥（mCRC）和其他表達(dá)GCC的癌癥。

在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1，使用LYL273治療難治性mCRC的患者達(dá)到了67%的總體反應(yīng)率和83%的疾病控制率（完全和部分反應(yīng)加穩(wěn)定疾?。?，在迄今為止研究的最高劑量水平下具有可管理的安全性。LYL273是一種GCC-靶向CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，通過(guò)CD19-CAR表達(dá)和控制細(xì)胞因子釋放增強(qiáng)，旨在改善敵對(duì)實(shí)體瘤微環(huán)境中的CART細(xì)胞擴(kuò)增、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和癌癥細(xì)胞殺傷。

Lyell聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事會(huì)主席-Juno Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人兼前主任Richard Klausner醫(yī)學(xué)博士表示：“以可接受的安全性治療實(shí)體瘤的能力已成為CAR-T細(xì)胞治療癌癥的圣杯。這些令人印象深刻的早期結(jié)果表明，我們可能正在最終打破癌癥的屏障?！?/p>

結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥死亡的第二大原因，55歲以下人群中癌癥的發(fā)病率正在上升。預(yù)計(jì)到2025年，美國(guó)將有約53000人死于CRC。通過(guò)批準(zhǔn)的治療方法，在第三線或更晚線的mCRC患者中，只有6%的患者對(duì)下一線治療達(dá)到部分或完全反應(yīng)，中位總生存期通常不到12個(gè)月。GCC是一種受體，在調(diào)節(jié)腸道電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。它在95%以上的結(jié)直腸癌和大多數(shù)胰腺癌中表達(dá)。它在健康組織中的表達(dá)僅限于胃腸道，在那里它被與循環(huán)的緊密連接所隔離。

美國(guó)1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

截至2025年10月28日，美國(guó)一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中12名患者的劑量依賴性臨床活動(dòng)已報(bào)告。6名患者接受了劑量水平1（1 x 106個(gè)CAR-T細(xì)胞/kg）的治療，6名患者進(jìn)行了劑量水平2（2 x - 106個(gè)CAR-T細(xì)胞/kg）治療。所有患者在第3天接受單劑量的淋巴耗竭化療，包括環(huán)磷酰胺300mg/m2和氟達(dá)拉濱30mg/m2。RECIST 1.1成像結(jié)果的分類基于當(dāng)?shù)噩F(xiàn)場(chǎng)審查。

在兩個(gè)劑量水平上，總體反應(yīng)率為50%（12名患者中有6名），疾病控制率為83%。在最高測(cè)試劑量（劑量水平2）下，總體反應(yīng)率為67%（6名患者中有4名），包括一名病理完全反應(yīng)的患者、一名靶病變腫瘤體積完全減少的患者（100%部分反應(yīng)）以及另外兩名確認(rèn)部分反應(yīng)的患者。對(duì)于以劑量水平2治療的患者，疾病控制率為83%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.8個(gè)月。

劑量水平2的治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度高于劑量水平1。在劑量水平2時(shí)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是83%（5/6）的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（1級(jí)，67%；2級(jí)，17%）和83%（5/6）的患者腹瀉（1級(jí)：33%；2級(jí)：33%）。33%（2/6）的患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（2級(jí)，17%；3級(jí)，17%），經(jīng)治療后迅速緩解。一名患者在劑量水平2時(shí)出現(xiàn)劑量限制性毒性，包括輸注后48天出現(xiàn)3級(jí)腹瀉、4級(jí)小腸結(jié)腸炎和真菌敗血癥死亡。自從制定了包括預(yù)防在內(nèi)的腹瀉優(yōu)化管理方案以來(lái)，最后三名接受治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的腹瀉。

Lyell總裁兼首席執(zhí)行官Lynn Seely醫(yī)學(xué)博士表示：“Lyell的成立是為了充分發(fā)揮實(shí)體瘤細(xì)胞治療的潛力，實(shí)體瘤占所有癌癥的90%以上。我們相信LYL273有潛力成為癌癥治療的變革性進(jìn)展，結(jié)直腸癌是一個(gè)巨大的未滿足需求的領(lǐng)域。-我們期待利用我們?cè)赥細(xì)胞生物學(xué)和CAR-T細(xì)胞臨床開(kāi)發(fā)方面的專業(yè)知識(shí)來(lái)快速推進(jìn)這一計(jì)劃，以及我們?cè)u(píng)估ronde cel治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)?！?/p>

LYL273被美國(guó)食品和藥物管理局授予治療mCRC的快速通道資格。1期臨床試驗(yàn)正在繼續(xù)招募難治性mCRC患者，以確定推薦的2期劑量。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的下一次數(shù)據(jù)更新預(yù)計(jì)將在2026年上半年進(jìn)行。

概念的臨床證明最初是在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)由研究者贊助的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)的。這項(xiàng)針對(duì)15名mCRC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志腫瘤學(xué)》（2024年9月）上。

交易詳情

根據(jù)最終許可協(xié)議的條款，Lyell將在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣以外獲得研究、開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化LYL273的全球獨(dú)家權(quán)利。ICT（斯丹賽生物）將獲得4000萬(wàn)美元的預(yù)付款和190萬(wàn)股Lyell普通股。ICT也有資格獲得額外的現(xiàn)金和股權(quán)對(duì)價(jià)，以及未來(lái)凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。額外的現(xiàn)金對(duì)價(jià)包括潛在的3000萬(wàn)美元臨床里程碑，后期監(jiān)管里程碑高達(dá)1.15億美元，商業(yè)銷售里程碑高達(dá)6.75億美元。在達(dá)到某些臨床和后期監(jiān)管里程碑后，額外的股權(quán)對(duì)價(jià)包括高達(dá)185萬(wàn)股Lyell普通股。分層特許權(quán)使用費(fèi)的范圍從美國(guó)年凈銷售額的中個(gè)位數(shù)到10%不等，在許可區(qū)域內(nèi)的其他國(guó)家的年凈銷售額從低到中個(gè)位數(shù)不等。

交易完成后Lyell預(yù)計(jì)其現(xiàn)金將足以通過(guò)rondecabtagene autoleucel（ronde cel）大型B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)和進(jìn)展更新，以及LYL273一期臨床試驗(yàn)的額外臨床數(shù)據(jù)，為2027年的運(yùn)營(yíng)提供資金。

該交易將對(duì)2025年的運(yùn)營(yíng)費(fèi)用產(chǎn)生適度影響。由于持續(xù)審慎的支出管理，Lyell現(xiàn)在預(yù)計(jì)2025年的凈現(xiàn)金使用量將在1.55億美元至1.6億美元之間，不包括交易的4000萬(wàn)美元預(yù)付款，低于其之前1.75億美元至1.85億美元的凈現(xiàn)金用途指導(dǎo)。

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