【寫在前面】：本期推薦的是由中國醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科\放射科等研究團(tuán)隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木犀草素對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫微環(huán)境和腫瘤生長抑制的影響。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Effect of luteolin on glioblastoma's immune microenvironment and tumor growth suppression

背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是人類最惡性、最常見的原發(fā)性腦腫瘤，由膠質(zhì)瘤干細(xì)胞控制的免疫微環(huán)境是導(dǎo)致其惡性的重要因素之一。使用藥物改善腫瘤微環(huán)境可能為膠質(zhì)瘤治療提供一種新方法。

方法

從臨床患者來源的膠質(zhì)瘤樣本中分離出膠質(zhì)瘤干細(xì)胞用于分子研究。其他研究，包括CCK8、EdU、Transwell等，支持木犀草素治療膠質(zhì)瘤祖細(xì)胞的能力。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接模型用于研究藥物靶點(diǎn)，qRT-PCR、WB和IF用于評估分子機(jī)制。使用HE和IHC檢查顱內(nèi)異種移植物，而使用FC檢查巨噬細(xì)胞極化。

結(jié)果

我們最初發(fā)現(xiàn)木犀草素抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞釋放的IL6在藥物作用期間被阻斷，并通過IL6/STAT3信號通路抑制膠質(zhì)瘤干電池的增殖和侵襲。此外，木犀草素抑制TGFβ1的分泌，影響微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的極化功能，抑制TAM中M2巨噬細(xì)胞的極化，并通過影響IL6/STAT3信號通路、木犀草素干擾TGFβ1/SMAD3信號通路等進(jìn)一步抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的各種功能。

結(jié)論

通過抑制免疫微環(huán)境和IL6/STAT3信號通路，我們的研究確定了木犀草素對膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的抑制作用。這種藥物的雙重抑制作用對膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的惡性過程產(chǎn)生了顯著的負(fù)面影響，使其成為一種可行的抗膠質(zhì)瘤藥物，也是靶向膠質(zhì)瘤微環(huán)境治療的候選藥物。

圖文摘要: 該圖提供了我們發(fā)現(xiàn)的示意圖，木犀草素通過IL6/STAT3信號通路干擾TGFβ1/SMAD3信號，改變巨噬細(xì)胞極化，改變微環(huán)境的功能，并阻止TAM支持GSCs。

【前言】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最致命的原發(fā)性腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的81%。膠質(zhì)瘤可演變?yōu)樾切渭?xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤、室管膜瘤或少突星形細(xì)胞瘤。經(jīng)過精確的手術(shù)切除、化療和放療后，預(yù)后較差。GBM患者的中位生存期通常不到14.6個月。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）可導(dǎo)致GBM的侵襲和復(fù)發(fā)，是惡性腫瘤和復(fù)發(fā)的主要來源。根據(jù)現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究，多種腫瘤治療基于癌癥細(xì)胞的內(nèi)部工作，以及相關(guān)免疫檢查點(diǎn)、分子靶點(diǎn)和人類對腫瘤進(jìn)展的干預(yù)。因此，在尋找能夠抑制腫瘤干細(xì)胞和與腫瘤相關(guān)的免疫環(huán)境的藥物方面，有很大的臨床開發(fā)潛力。

一種名為木犀草素（3′，4′，5,7-四羥基黃酮）的常見膳食類黃酮在可食用植物和蔬菜中含量很高。根據(jù)最近對木犀草素的研究，富含這種元素的植物具有多種抗氧化、抗炎和抗癌作用。根據(jù)研究，木犀草素可以阻止一系列腫瘤細(xì)胞活性，包括乳腺癌癥細(xì)胞中木犀草蛋白促進(jìn)的細(xì)胞凋亡過程，以及肝細(xì)胞癌的發(fā)生和進(jìn)展。此外，它對結(jié)直腸癌癌癥和膀胱癌具有治療益處，并且有證據(jù)表明，它可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有治療作用。

盡管木犀草素的臨床前抗癌特性已在許多癌癥模型生物中得到證實(shí)，但其對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的免疫作用仍然未知。已經(jīng)證明，黃酮類化合物是一種木草元素，可以通過血腦屏障（BBB）。通過阻止單核細(xì)胞穿過血腦屏障，它可以通過減少炎癥和軸突損傷來幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。此外，木犀草素可以控制許多信號通路，包括NF-κB和JAK-STAT3，并阻斷促炎介質(zhì)，包括IL-1和IL-6。此外，木犀草素以特定方式影響巨噬細(xì)胞極化。眾所周知，巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中起著重要作用，這被認(rèn)為是微環(huán)境免疫治療最有前景的方面。因此，我們相信它在免疫治療方面有前景。我們將使用木犀草素干預(yù)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞及其周圍環(huán)境，并評估其作用方式，以便更好地了解木犀草素在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用。

【結(jié)果部分】

1.木犀草素可抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的發(fā)育。

2.木犀草素影響GSCs的增殖和侵襲能力。

3.IL6/STAT3信號通路通過木犀草素抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的發(fā)育。

4.TGFβ1參與木犀草素的作用，并受IL6/STAT3信號通路的干擾。

5.木犀草素降低小鼠動物模型中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)。

6.體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)， TGFβ1 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞Thp1向M2型巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。

7.共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TAM中M2巨噬細(xì)胞比例增加，木犀草素處理后M2巨噬細(xì)胞比例重塑。

8.共培養(yǎng)巨噬細(xì)胞可加速GSCs的增殖和侵襲，木犀草素治療可預(yù)防GSCs的侵襲。

【結(jié)論與討論】

我們得出結(jié)論，木犀草素作為一種可以改變免疫微環(huán)境的黃酮類化合物，有可能被應(yīng)用于靶向膠質(zhì)瘤腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞進(jìn)行治療。木犀草素可以提高小鼠的存活率，大大降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲性。我們發(fā)現(xiàn)，使用患者來源的GSCS，木犀草素以劑量依賴的方式降低了干細(xì)胞的生長和侵襲。我們發(fā)現(xiàn)木犀草素通過阻斷IL6/STAT3信號通路來預(yù)防膠質(zhì)瘤癌癥。服用木犀草素后，GSC在免疫環(huán)境中引起巨噬細(xì)胞極化的功能變化，M2型巨噬細(xì)胞的百分比下降。木犀草素增強(qiáng)了整體膠質(zhì)瘤微環(huán)境，這也改變了TAM的功能并減少了GSC的支持。我們的研究為靶向免疫微環(huán)境治療和膠質(zhì)瘤藥物治療提供了全新的藥物。

S1.木犀草素的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。a基于從TCMSP、GeneCard和PathCard數(shù)據(jù)庫收集的木犀草素靶基因數(shù)據(jù)以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)基因數(shù)據(jù)，進(jìn)行了Venn圖可視化分析。b對木犀草素靶基因與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)基因的交叉基因進(jìn)行KEGG分析。該圖顯示了前30個基因的富集途徑。c PI3K-AKT信號通路圖，木犀草素和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在該通路中共同富集的基因以紅色高亮顯示。

S2.IL6蛋白基因的表達(dá)與GBM存活率相關(guān)。CGGA數(shù)據(jù)庫中IL6表達(dá)的生存差異曲線。b CGGA數(shù)據(jù)庫中IL6基因和TGFβ1基因的相關(guān)性分析

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