腫瘤專科醫(yī)院排行榜排名前五的醫(yī)院，創(chuàng)建初期分別有各自不同的‘任務(wù)分工’，而北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院則是以針對(duì)‘胃癌防、診、治’三方面的臨床需求發(fā)展、建立起來的，并逐步擴(kuò)展到食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌等消化腫瘤。 ——沈琳教授

2025年10月，北大腫瘤醫(yī)院沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cancer Research期刊發(fā)表題為SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance的研究論文，是一項(xiàng)系統(tǒng)性強(qiáng)、機(jī)制深入、具有明確轉(zhuǎn)化潛力的工作。我們從表達(dá)、表型、機(jī)制與轉(zhuǎn)化等四個(gè)層面，提煉其核心邏輯，并評(píng)述其干濕結(jié)合的研究策略。

表達(dá)層面：SPP1是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與免疫治療耐藥的關(guān)鍵分子。通過體內(nèi)外連續(xù)傳代篩選出高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞，并結(jié)合RNA-seq與公共數(shù)據(jù)庫(kù)交叉分析，SPP1 是唯一在肝轉(zhuǎn)移樣本中持續(xù)高表達(dá)的基因。在患者原發(fā)與肝轉(zhuǎn)移組織、PDO模型、血漿樣本中均證實(shí)SPP1表達(dá)上調(diào)。高SPP1水平與晚期T/N分期、不良預(yù)后顯著相關(guān)（高表達(dá)，預(yù)后差）?？辙D(zhuǎn)與多色免疫組化顯示SPP1高表達(dá)區(qū)域伴隨CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)減少、CAFs與巨噬細(xì)胞增多。

表型層面：SPP1促進(jìn)轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)免疫抵抗。SPP1過表達(dá)增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移、侵襲、EMT表型；敲低則相反。在脾肝轉(zhuǎn)移模型中，SPP1顯著促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移灶形成。免疫治療耐藥細(xì)胞株MC38-R，其SPP1表達(dá)升高。在PDOX模型中，SPP1過表達(dá)可抑制 T 細(xì)胞浸潤(rùn)與細(xì)胞毒性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

機(jī)制層面：SPP1–CAF–CXCL12軸的形成與反饋環(huán)路。①腫瘤來源的SPP1激活CAFs。SPP1通過其受體CD44作用于CAFs，誘導(dǎo)其惡性表型。單細(xì)胞測(cè)序與空間轉(zhuǎn)錄組顯示SPP1過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中成纖維細(xì)胞增多、T 細(xì)胞減少。②CAFs分泌CXCL12。質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)SPP1刺激CAFs分泌CXCL12。CXCL12進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移、侵襲、EMT；抑制CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)與殺傷功能；上調(diào)TGF-β與SPP1，形成正反饋環(huán)路。

轉(zhuǎn)化層面：靶向SPP1/CXCL12軸增強(qiáng)免疫療效。在MC38與PDX小鼠模型中，CAF抑制劑Talabostat聯(lián)合抗PD-1可逆轉(zhuǎn)SPP1誘導(dǎo)的免疫抵抗，恢復(fù)CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)及其殺傷功能，完全符合“可成藥，有療效”的原則。

芒果辣評(píng)：這8張圖層層遞進(jìn)，講透一個(gè)完整的科研故事，工作量滿滿，數(shù)據(jù)量龐大，邏輯完成，驗(yàn)證充分，如果部分?jǐn)?shù)據(jù)放到補(bǔ)充數(shù)據(jù)中，使主線和靶點(diǎn)更清晰，可能會(huì)更出彩。比如在機(jī)制挖掘上，文章涉及SPP1、CAF、TGF-β、β-catenin、HIF-1α、CD44等多個(gè)分子，形成一個(gè)多種細(xì)胞、多條通路參與的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，但哪個(gè)是核心機(jī)制不明確，顯得不夠聚焦。在轉(zhuǎn)化上，F(xiàn)igure7和8分別測(cè)試兩種治療策略（靶向CAF或者CXCL12/CXCR4），雖然都有陽性結(jié)果，但未能匯聚于某個(gè)核心的臨床方案，略顯分散。

同樣是SPP1靶點(diǎn)，同樣是腫瘤研究，2025年9月Nature雜志發(fā)表的題為SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer的研究，就比較聚焦，主線也更清晰。

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