一項創(chuàng)新多模態(tài)模型融合病理圖像與臨床特征，精準預(yù)測HR+/HER2-乳腺癌復(fù)發(fā)風險。

激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（EBC）占所有乳腺癌病例的70%-75%。盡管預(yù)后相對良好，但部分患者在接受術(shù)后輔助化療-內(nèi)分泌治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究表明II期和III期患者的5年復(fù)發(fā)率分別可達27%-37%和46%-57% [2]，即使在接受輔助化療-內(nèi)分泌治療的患者中，仍有約20%出現(xiàn)復(fù)發(fā) [3]。準確識別高危復(fù)發(fā)人群對于制定個體化輔助治療策略至關(guān)重要。現(xiàn)有的風險預(yù)測模型多依賴于臨床病理參數(shù)或多基因檢測，未能充分利用常規(guī)病理切片中蘊含的豐富形態(tài)學(xué)信息。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團隊在Breast Cancer Research上發(fā)表了一項研究，他們成功開發(fā)并驗證了一種整合全切片圖像與臨床病理特征的多模態(tài)深度學(xué)習(xí)模型，以預(yù)測HR+/HER2-早期乳腺癌患者在接受輔助化療-內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風險 [1]。本文對其主要內(nèi)容進行概述，供讀者參考。

圖1 研究標題

研究方法

本研究為一項回顧性研究。訓(xùn)練與內(nèi)部驗證隊列納入了四川大學(xué)華西醫(yī)院的1095例接受輔助化療-內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。外部驗證隊列來自癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫（TCGA）的325例符合相同標準的患者?；颊吲R床病理特征概述見表1。

研究核心為開發(fā)并驗證基于注意力機制的多實例學(xué)習(xí)流程，首先將WSI分割為圖像塊，隨后使用五種預(yù)訓(xùn)練的特征編碼器（CTransPath、CONCH、UNI、Virchow、REMEDIS）提取圖像塊的特征向量。這些特征通過注意力機制進行加權(quán)聚合，輸出患者級別的WSI復(fù)發(fā)風險評分（WSI-based risk score）。

將該WSI風險評分與腫瘤大小、淋巴結(jié)（LN）狀態(tài)、組織學(xué)分級（Grade）等臨床病理特征整合，構(gòu)建了六種多模態(tài)預(yù)測模型，包括Cox比例風險模型（CPH）、彈性網(wǎng)Cox（EN-Cox）、梯度提升回歸樹（GBRT）、Lasso-Cox、Ridge-Cox和隨機生存森林（RSF）。模型性能通過五折交叉驗證進行內(nèi)部評估，并使用TCGA隊列進行外部驗證。評估指標包括曲線下面積（AUC）、一致性指數(shù)（C-index）等。使用Kaplan-Meier分析和log-rank檢驗比較生存差異，并通過多變量Cox回歸驗證WSI風險評分的獨立預(yù)后價值。

表1 患者的臨床病理特征

研究結(jié)果

■基于注意力機制的深度學(xué)習(xí)流程的開發(fā)與性能評估

研究開發(fā)了兩種深度學(xué)習(xí)流程：CTP-ACMIL（采用CTransPath作為特征編碼器，并結(jié)合ACMIL進行下游特征聚合）與CTP-CLAM（將CTransPath與CLAM特征聚合算法相整合）?；贏CMIL的流程結(jié)構(gòu)如圖2所示。

在模型開發(fā)中，研究者對1095例HR+/HER2- EBC患者的數(shù)據(jù)進行了五折交叉驗證。CTP-ACMIL與CTP-CLAM在五折交叉驗證測試集中的AUC分別為0.81 ± 0.02和0.80 ± 0.02。當納入人工標注的腫瘤區(qū)域（ROI）時，RoiCTP-ACMIL表現(xiàn)出最優(yōu)的預(yù)測性能，平均AUC為0.82 ± 0.02，因此被選為最終的復(fù)發(fā)風險預(yù)測模型。該模型在五個測試折次中的AUC分別為0.84、0.81、0.80、0.81和0.85（圖3B, 3C）。基于訓(xùn)練集WSI風險評分中位數(shù)進行風險分層后，Kaplan-Meier分析顯示，在全部驗證集和測試集中，高風險組的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）均顯著差于低風險組（圖3E, 3F）。模型性能的詳細指標比較見圖3A。

圖2 預(yù)測HR+/HER2-早期乳腺癌輔助化療-內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)風險的深度學(xué)習(xí)流程

圖3 深度學(xué)習(xí)模型性能評估及基于WSI風險評分的Kaplan-Meier分析

■不同特征編碼器對深度學(xué)習(xí)模型性能的影響

研究者進一步評估了五種特征編碼器（CTransPath, UNI, CONCH, Virchow, REMEDIS）在ACMIL和CLAM模型中的性能。在五折交叉驗證測試集（WCH隊列）中，所有五種特征編碼器在兩種模型中均表現(xiàn)出令人滿意的性能，AUC范圍在0.75 ± 0.08至0.86 ± 0.02之間（圖4A）。在ACMIL模型內(nèi)，UNI編碼器在多項評估指標上均優(yōu)于其他編碼器。UNI編碼器在訓(xùn)練集、驗證集和測試集中的平均C-index分別為0.828 ± 0.006、0.818 ± 0.015和0.837 ± 0.023。在TCGA外部驗證隊列中，UNI、CONCH、Virchow和REMEDIS編碼器的性能均顯著優(yōu)于CTransPath (圖4B)。基于UNI特征編碼器生成的WSI風險評分在HR+/HER2- EBC患者的RFS風險分層中，呈現(xiàn)出比基于CTransPath的評分更高的風險比（HR）（圖4D-H）。

圖4 不同特征編碼器對模型性能的影響及UNI編碼器的風險分層效能。

■深度學(xué)習(xí)模型的可解釋性分析

研究者成了注意力權(quán)重-得分熱圖并分析了測試集中所有患者的前20個關(guān)鍵圖像塊（top tiles）。由專業(yè)病理醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)，高風險組中的關(guān)鍵圖像塊主要特征為：腫瘤細胞呈條索狀或片狀排列、細胞核大、核仁明顯、出現(xiàn)空泡狀或深染的細胞核；以及細胞核大、呈梭形的高密度間質(zhì)區(qū)域和淋巴細胞浸潤稀少的區(qū)域。圖5展示了深度學(xué)習(xí)模型確定的四個具有最高WSI風險評分的代表性病例的熱圖及其對應(yīng)圖像塊。對WCH隊列中99例mRNA測序樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析，識別出高風險組與低風險組之間的150個差異表達基因（DEGs）?；蚣患治觯℅SEA）顯示，這些DEGs顯著富集于四個通路：IFN-α反應(yīng)、IFN-γ反應(yīng)、移植排斥和KRAS信號下調(diào)。此外，CIBERSORT分析表明，與低風險組相比，高風險組中γδ T細胞的比例顯著較低，而單核細胞的比例較高。

圖5 基于UNI-ACMIL模型確定的最高風險評分的4個代表性病例的可視化

■WSI風險評分與臨床病理特征的多模態(tài)模型整合

多變量Cox回歸分析證實，WSI風險評分是預(yù)測HR+/HER2- EBC患者RFS的獨立預(yù)后因素（圖6）。在此基礎(chǔ)上，研究者通過整合WSI風險評分與臨床病理參數(shù)，構(gòu)建了多模態(tài)復(fù)發(fā)風險預(yù)測模型。在測試集中，多模態(tài)GBRT模型表現(xiàn)出最優(yōu)的預(yù)測性能，其預(yù)測3年、5年和7年RFS的AUC分別為0.875 ± 0.037、0.864 ± 0.031和0.866 ± 0.029。其他多模態(tài)模型也均取得了穩(wěn)健的性能（圖7A）。WSI風險評分單獨的預(yù)測性能（3年AUC: 0.840）優(yōu)于單純使用臨床病理特征（3年AUC: 0.684）。與單純臨床病理模型相比，融合WSI風險評分的多模態(tài)模型在3年、5年和7年預(yù)測中的AUC平均提升了19.1%、21.4%和22.5% (圖7B)。

為闡明模型決策機制，研究者利用SHAP值分析了各特征變量對預(yù)測結(jié)果的影響。在六種不同的多模態(tài)模型中，SHAP特征重要性排名均顯示，WSI風險評分是模型中最重要的貢獻因子（圖7C-H）。其他排名前五的貢獻變量包括LN狀態(tài)、孕激素受體（PR）狀態(tài)、組織學(xué)分級（Grade）和HER2狀態(tài)。

為增強臨床實用性，研究者基于上述五個最重要的特征變量，開發(fā)了用于預(yù)測HR+/HER2- EBC患者輔助化療-內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)風險的列線圖（圖8）。

圖6 基于WSI風險評分的多變量Cox回歸分析森林圖

圖7 多模態(tài)復(fù)發(fā)風險預(yù)測模型的性能比較及特征重要性分析

圖8 基于WSI風險評分、LN、PR、組織學(xué)分級和HER2狀態(tài)預(yù)測HR+/HER2-早期乳腺癌患者輔助化療-內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)風險的列線圖（以折次0為例）

文章小結(jié)

本研究成功構(gòu)建并驗證了一個整合WSI與臨床病理特征的多模態(tài)深度學(xué)習(xí)模型。該模型能夠準確預(yù)測HR+/HER2- EBC患者在接受輔助C-ET后的復(fù)發(fā)風險，其預(yù)測效能顯著優(yōu)于僅基于臨床病理特征的模型。WSI風險評分是強有力的獨立預(yù)后因子，為精準識別高危人群、指導(dǎo)強化輔助治療提供了有力工具，最終助力于個體化治療方案的制定。

參考文獻：

[1] Wu X,et al. Multimodal recurrence risk prediction model for HR+/HER2- early breast cancer following adjuvant chemo-endocrine therapy: integrating pathology image and clinicalpathological features. Breast Cancer Res. 2025 Mar 28;27(1):27..

[2] Slamon DJ,, et al. Rationale and trial design of NATALEE: a phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231178125.

[3] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomized trials. Lancet. 2011;378(9793):771-784.

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