抑郁癥是一種常見但復雜的精神疾病，全球有數(shù)億人受其困擾。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才能起效，且對部分患者無效。相比之下，氯胺酮和電休克（ECT）療法能在幾小時內(nèi)顯著緩解抑郁癥狀，尤其對于難治性抑郁癥患者具有突破性療效。盡管這些療法已被廣泛應(yīng)用數(shù)十年，其背后的作用機制卻一直是個謎。

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今日，北京腦科學與類腦研究所羅敏敏團隊在《自然》期刊發(fā)表了全新研究成果。研究發(fā)現(xiàn)大腦中的信號分子——腺苷（Adenosine）是氯胺酮與電休克治療發(fā)揮快速抗抑郁作用的關(guān)鍵信號分子。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一種名為“間歇性低氧干預”（aIH）的方案，能夠以安全、可控的方式誘導大腦腺苷釋放，從而產(chǎn)生顯著的抗抑郁效果。

腺苷是一種天然存在于人體內(nèi)的嘌呤核苷，它在大腦中扮演著“鎮(zhèn)定劑”的角色。當我們睡眠不足或大腦過度活躍時，腺苷水平會上升，幫助我們放松、入睡，并保護神經(jīng)細胞不受損害。

腺苷主要通過兩種受體發(fā)揮作用：A1受體和A2A受體。它們像是大腦中的“剎車”和“油門調(diào)節(jié)器”，共同調(diào)控情緒、學習記憶和神經(jīng)可塑性。過去已有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪、生酮飲食等能提升腺苷水平的干預手段，具有一定的抗抑郁效果。

最新研究中，作者首先對小鼠特定腦區(qū)細胞外腺苷濃度的實時動態(tài)監(jiān)測。結(jié)果顯示，在給予亞麻醉劑量氯胺酮后，小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體中腺苷水平迅速且持續(xù)升高，而伏隔核區(qū)域未觀察到類似變化。同樣，在實施電休克療法時，內(nèi)側(cè)前額葉皮層中也檢測到了相似的腺苷釋放反應(yīng)。因此，盡管氯胺酮是化學藥物，電休克療法是物理療法，它們卻通過同一座橋梁——腺苷信號，來發(fā)揮快速抗抑郁作用。

▲氯胺酮與電休克治療誘導內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷顯著升高（圖片來源：參考資料[1]）

在缺失腺苷A1或A2A受體表達基因的小鼠中，氯胺酮與電休克特定實驗中均失去了抗抑郁作用。而在野生型小鼠中，系統(tǒng)性注射A1或A2A受體拮抗劑同樣阻斷了氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。值得注意的是，受體敲除并未影響氯胺酮誘導的腺苷釋放，也不影響其導致的運動亢進，表明腺苷信號通路在治療作用中具有特異性。

為進一步定位腺苷信號發(fā)揮作用的腦區(qū)，研究者在神經(jīng)環(huán)路水平進行了功能驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，直接向內(nèi)側(cè)前額葉皮層注射腺苷，或誘導內(nèi)源性腺苷釋放，均可在抑郁模型小鼠中快速產(chǎn)生抗抑郁樣行為。相反，在同一區(qū)域破壞腺苷受體，會阻斷系統(tǒng)性給予氯胺酮所產(chǎn)生的治療效果。這些證據(jù)表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層是腺苷信號介導快速抗抑郁效應(yīng)的核心節(jié)點。

▲內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷信號對抗抑郁效應(yīng)的必要性與充分性（圖片來源：參考資料[1]）

在機制層面，研究進一步探討了氯胺酮提升細胞外腺苷的來源。實驗結(jié)果顯示，氯胺酮并非來自細胞外核苷酸水解，而更可能來源于細胞內(nèi)部。根據(jù)分析結(jié)果，研究描繪了一條新的信號通路：氯胺酮通過調(diào)節(jié)細胞能量代謝，增加細胞內(nèi)腺苷含量，并通過核苷轉(zhuǎn)運體釋放到細胞外。最終，腺苷會激活A1/A2A受體，發(fā)揮抗抑郁作用。

既然腺苷是關(guān)鍵，能否開發(fā)出提升腺苷水平的氯胺酮衍生物？

為此，研究團隊合成了31種氯胺酮類似物，并以其提升腺苷的能力作為篩選指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去氯氯胺酮在低劑量下即可誘導更強、更持久的腺苷信號，并在行為學測試中展現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)，同時其引發(fā)的運動亢進副作用顯著減少。

▲氯胺酮誘導大腦腺苷釋放機制（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究者還探索了通過非藥物手段提升腦內(nèi)腺苷水平的可行性。結(jié)果表明，一種安全可控的急性間歇性低氧干預（aIH）能夠有效誘導內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生依賴于腺苷受體的快速抗抑郁作用。

總體而言，該研究首次揭示了腺苷信號通路是氯胺酮與電休克療法產(chǎn)生快速抗抑郁效應(yīng)的共同機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對快速抗抑郁機制的理解，也為開發(fā)基于腺苷信號調(diào)控、具有更高安全性的新型抗抑郁策略（包括小分子藥物及非藥物干預）提供了明確的方向與堅實的理論依據(jù)。

參考資料：

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

[2] Nature重磅！北京腦所羅敏敏實驗室發(fā)現(xiàn)抑郁癥治療新機制，或?qū)㈩嵏矀鹘y(tǒng)治療手段 Retrieved from https://cibr.ac.cn/#/detail/researchAchievementpaper/30a26913314c47e18d2de42be4ef3351

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