抑郁癥就像一場“情緒流感”，困擾著全球數(shù)億人。近期發(fā)表在 Nature 的一項(xiàng)研究顯示，未來治療抑郁癥或許可以不用吃藥、打針或用電休克療法，而是像一場可控的深呼吸那樣簡單——通過控制氧氣濃度，就能喚醒身體的自我修復(fù)力，甚至可能不用去醫(yī)院，在家就能治療。

在介紹新研究之前，我們先了解下傳統(tǒng)用藥物治療抑郁癥的方法：選擇性 5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI，Selective Serotonin Reuptake Inhibitor）通過增加大腦中的 5-羥色胺，來提高腦組織的可塑性。但其問題是起效慢且副作用大，多數(shù)患者需要等待數(shù)周才能知曉是否有效，甚至可能對一些患者完全無效。

與之對比的是，臨床上兩種常用的抗抑郁癥療法——電休克療法（ECT，electroconvulsive therapy）和氯胺酮（Ketamine）通常注射數(shù)小時(shí)內(nèi)就能見效。

那么，治療抑郁癥快速起效顯著差異的背后，究竟是什么在發(fā)揮作用？難道它們觸發(fā)了大腦的某種情緒“開關(guān)”嗎？

北京腦科學(xué)與類腦研究所所長羅敏敏團(tuán)隊(duì)的研究為這個(gè)謎團(tuán)揭示了答案：原來，大腦里存在一種天然的“鎮(zhèn)靜分子”——腺苷（Adenosine），它的信號通路正是 ECT 和氯胺酮能夠起到快速抗抑郁作用的重要機(jī)制。

羅敏敏指出，“我們的機(jī)制揭示了氯胺酮通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝來增加腺苷釋放，這與傳統(tǒng)中認(rèn)為通過抑制 NMDA 受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體，N-methyl-D-aspartic acid receptor）來發(fā)揮作用的觀念截然不同?！?/p>

圖丨羅敏敏與團(tuán)隊(duì)（來源：北京腦科學(xué)與類腦研究所）

腺苷是一種重要的代謝信號因子，它像身體中的“調(diào)節(jié)劑”：當(dāng)你熬夜、思考過度時(shí)，腺苷會升高，讓你困倦、安靜下來。具體來說，腺苷能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，并抑制神經(jīng)細(xì)胞的過度激活，來降低能量需求。

此外，它還可以起到重啟情緒“開關(guān)”的作用，告訴大腦在這種應(yīng)激狀態(tài)下進(jìn)入修復(fù)狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。在極少數(shù)嚴(yán)格控制的醫(yī)療環(huán)境下，醫(yī)生會使用急性睡眠剝奪，即單次、全夜的睡眠剝奪作為對某些特定類型抑郁癥的試驗(yàn)性干預(yù)，但其效果短暫且并非主流。

在這項(xiàng)研究中，研究人員還基于揭示的新機(jī)制提出了一種無創(chuàng)、低價(jià)的新方案——急性間歇性低氧干預(yù)（aIH，acute intermittent hypoxia），通過安全、可控地釋放腺苷，在不吃藥和不打針的前提下，提升了抗抑郁的效果并有望減少副作用。

值得關(guān)注的是，該方法操作簡單，通過可控地調(diào)整氧氣濃度，就像模擬短暫的自然環(huán)境中缺氧條件——讓大腦像做深呼吸那樣，并在短暫的低氧情況下刺激腺苷釋放。

近日，相關(guān)論文以《腺苷信號通路介導(dǎo)氯胺酮和電休克療法的抗抑郁作用》（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT）為題發(fā)表在 Nature[1]。北京腦科學(xué)與類腦研究所博士后樂晨雨和博士生王娜是共同第一作者，羅敏敏教授和中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝研究員擔(dān)任共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature）

機(jī)制突破：藥物、電流，原來共走一條“神經(jīng)高速路”

羅敏敏目前擔(dān)任北京腦科學(xué)與類腦研究所所長，并兼任北京天壇醫(yī)院科創(chuàng)副院長以及國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）副主任，研究方向是獎(jiǎng)賞和懲罰的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制及其相關(guān)疾病。他始終認(rèn)為，做基礎(chǔ)研究要“從臨床中來，再回到臨床中去”。

本次研究源于他在 2017 年的一個(gè)猜想：或許 ECT 和氯胺酮治療抑郁癥是利用一種比較極端的方式產(chǎn)生腺苷，通過讓大腦“重啟”進(jìn)入到一種自我保護(hù)和自我修復(fù)的狀態(tài)。

彼時(shí)，已有研究提到腺苷可能具有抗抑郁作用，還有研究提到氯胺酮可能在周圍血液細(xì)胞中增加腺苷。2016 年左右，有藥廠試圖利用氯胺酮作為 NMDA 受體的抗抑郁藥物，但以二期臨床試驗(yàn)失敗告終。

“作為臨床前研究人員，我始終認(rèn)為人類數(shù)據(jù)的重要性超過動(dòng)物數(shù)據(jù)，因此我對傳統(tǒng)的思路產(chǎn)生了一些懷疑。在用生物化學(xué)方法篩選靶點(diǎn)進(jìn)展不佳的情況下，我們開啟了對腺苷的研究課題?！绷_敏敏表示。

圖丨羅敏敏在實(shí)驗(yàn)室（來源：北京腦科學(xué)與類腦研究所）

一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問題是，腺苷代謝過快，因此想要完成它的測試并非易事。于是，研究團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)李毓龍教授合作，制備了一種針對腺苷的基因編碼熒光探針。實(shí)際上，研究人員在 2019 年就在注射氯胺酮的小鼠實(shí)驗(yàn)中，觀察到了其在內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體中清晰的腺苷信號?！氨M管效果非常理想，但我反而有點(diǎn)擔(dān)心這個(gè)結(jié)果是不是好得不太真實(shí)了。后續(xù)，我們又進(jìn)行了反復(fù)驗(yàn)證確認(rèn)了該結(jié)果?！绷_敏敏回憶道。

更令人激動(dòng)的是，他們在針對 ECT 療法的小鼠實(shí)驗(yàn)中也觀察到同樣清晰的腺苷信號。也就是說，吃藥和 ECT 這兩種常規(guī)的抑郁癥療法，原來共走一條“神經(jīng)高速路”。

圖丨氯胺酮會引發(fā)大腦中腺苷的激增（來源：Nature）

如果腺苷才是關(guān)鍵，那能否不用藥，也能讓大腦自然升高它？在這種關(guān)鍵機(jī)制的啟發(fā)下，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種急性間歇性低氧干預(yù)的新療法，并且該方法通過提升腺苷水平也能產(chǎn)生抗抑郁效果。更重要的是，這種方法沒有藥物成癮或精神副作用。

通過讓小鼠每日接受 3 次、每次 5 輪交替的 9% 低氧與 21% 常氧暴露，研究人員發(fā)現(xiàn)這種處理方法可以有效提升內(nèi)側(cè)前額葉皮層的腺苷水平。行為測試結(jié)果顯示，該方法的抗抑郁效果與氯胺酮和 ECT 療法類似。

盡管在以往的動(dòng)物和臨床研究中發(fā)現(xiàn)了很多潛在的藥物，但成功的案例卻相對較少。因此，研究人員將重點(diǎn)聚焦在拓展到更好的藥物和更好的療法上。

他們通過化學(xué)合成和篩選，初步開發(fā)出 31 種氯胺酮衍生物，在低劑量下發(fā)揮了相對較好的效果。另外，也有一些已有的分子在可接受的劑量范圍內(nèi)是有效的。在這個(gè)劑量范圍內(nèi)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒有觀察到致幻性。

療法革命：“呼吸”之間，或可替代吃藥與電擊

該研究證明了增加腺苷與已有藥物的副作用可以分離，比如氯胺酮的幻覺和成癮，或電休克療法導(dǎo)致的記憶力和注意力下降、認(rèn)知能力下降等副作用。這改變了以往患者面臨副作用和有效性“二選一”的艱難選擇。

研究結(jié)果顯示，這種急性、間歇性缺氧療法為治療抑郁癥提供了一種低價(jià)、簡單和安全的新方案。與此同時(shí)，該研究也為未來更新的抑郁癥療法（例如安全增加腺苷）提供了新思路。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)的低氧干預(yù)設(shè)備有望在 2026 年發(fā)展為階段性成果?！澳壳?，我們已在安定醫(yī)院對三十多名抑郁癥患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果正在推進(jìn)中?；蛟S在不久的將來，患者在家就可以接受抑郁癥治療?！绷_敏敏表示。

圖丨腺苷信號驅(qū)動(dòng)氯胺酮的抗抑郁作用（來源：Nature）

近期，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院提出“超級電休克”的概念，即電休克時(shí)使用的不是傳統(tǒng)的麻醉藥而是氯胺酮，初步顯示效果比單一使用效果更好。

該研究為精準(zhǔn)治療以及與其他療法聯(lián)合治療抑郁癥提供了一種新的思路。具體而言，安全地增加大腦中的腺苷本身是一種療法，也可以在已有療法的基礎(chǔ)上，作為一種組合療法。同樣地，未來急性、間歇性缺氧療法或許也可與傳統(tǒng) SSRI 聯(lián)用。

圖丨羅敏敏測試間歇性低氧療法（來源：羅敏敏）

治療抑郁癥是一個(gè)重大的社會問題，羅敏敏認(rèn)為，其最終的治療方案很可能是一種整合療法。例如一線療法，包括心理療法、認(rèn)知療法、運(yùn)動(dòng)療法和行為療法，或該研究中所提出的急性間歇性缺氧療法。

藥物療法方面，可使用已獲批的 SSRI，或可接受氯胺酮或本次研究中發(fā)現(xiàn)的氯胺酮變體，或者正在研究的致幻劑等。還可以采用神經(jīng)調(diào)控療法，包括經(jīng)顱磁刺激或深度腦刺激。此外，還可考慮基因療法。

最近，羅敏敏團(tuán)隊(duì)探索了干預(yù)抑郁癥的系列療法。例如，在一項(xiàng)研究中，研究人員直接將電極插入大腦的前扣帶回進(jìn)行深部腦刺激，發(fā)現(xiàn)新參數(shù)取得了相對理想的抗抑郁效果。“我對抗抑郁治療很有信心，希望通過基礎(chǔ)研究和臨床結(jié)合在十年之內(nèi)在治療抑郁癥方面實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展?！绷_敏敏表示。

（來源：Nature）

在接下來的研究階段中，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更深入的探索。目前，研究人員已進(jìn)行初步探索，他們認(rèn)為，該靶點(diǎn)可能不是傳統(tǒng)意義上細(xì)胞膜上的 NMDA 受體，而更有可能是線粒體內(nèi)的某個(gè)靶點(diǎn)。如果能找到具體的分子靶點(diǎn)，有望基于此找到更好、更有選擇性的藥物。此外，他們還計(jì)劃探索腺苷導(dǎo)致情緒變化背后的機(jī)制以及氯胺酮導(dǎo)致腺苷增加的具體原因。

談及該研究在臨床上的有效性，羅敏敏表示：“我們對新研究的有效性持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度，希望積極探索其轉(zhuǎn)化的潛力，早日為抗抑郁癥提供有效的臨床治療新方案?！?/p>

參考資料：

1.Yue, C., Wang, N., Zhai, H.et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9