胰腺癌被譽為“最難攻克的實體瘤”，轉移進程迅速，五年生存率長期停留在個位數。臨床上大多數患者確診時已出現局部浸潤或遠處播散，這使得阻斷轉移成為提高生存率的關鍵方向。

南京中醫(yī)藥大學段金廒教授團隊在《Phytomedicine》發(fā)表的最新研究 論文《Bruceine A Abrogates Pancreatic Cancer Metastasis by Suppressing PFKFB4-Glycolysis-EMT Axis》 ，為解決這一難題提供了全新的思路。團隊發(fā)現天然苦木素類成分 鴉膽子素A(Bruceine A) 能顯著抑制胰腺癌轉移，并揭示了這一分子通過精準干預 PFKFB4 調控的糖酵解與上皮向間質轉化相關通路，從根源上切斷腫瘤擴散動力。

PFKFB4：胰腺癌轉移的代謝控制樞紐

研究聚焦于一個長期被忽略的核心問題。胰腺癌細胞廣泛依賴活躍的有氧糖酵解來驅動侵襲和遷移。PFKFB4 是維持該代謝狀態(tài)的關鍵調節(jié)酶，多項腫瘤研究已顯示其與惡性程度密切相關，但其在胰腺癌轉移中的作用遲遲未能得到系統(tǒng)驗證。本研究通過體內與體外多模型結合的方式首次明確了 PFKFB4 在胰腺癌轉移中的核心地位。PFKFB4 的高表達顯著增強癌細胞的遷移與侵襲能力，并促使 EMT 表型持續(xù)活化。敲低 PFKFB4 后，癌細胞的運動能力明顯下降，間質標志物同步減少。團隊首次將 PFKFB4 定義為促進胰腺癌轉移的代謝控制樞紐。

Bruceine A 對轉移的抑制作用及機制

在此基礎上，研究進一步揭示 Bruceine A 能直接作用于這一關鍵代謝節(jié)點。此前團隊已報道其具備強效的抑制增殖和促凋亡效應。新研究表明 Bruceine A 對轉移的抑制更為顯著。在遷移、侵襲、實時監(jiān)測等一系列實驗中，Bruceine A 均表現出高度穩(wěn)定的抗轉移活性。其對腫瘤細胞的干預同時體現在代謝和表型兩個層面。Bruceine A 處理后，葡萄糖消耗量下降，乳酸生成減少，細胞外酸化速率降低，顯示糖酵解被有效壓制。更關鍵的是，與轉移密切相關的 EMT 程序被明顯逆轉。N-cadherin、Vimentin 和 β-catenin 等間質標志蛋白顯著降低，E-cadherin 和 EpCAM 等上皮性指標恢復，提示 Bruceine A 有能力重新塑造腫瘤細胞表型，使其遠離易于播散的狀態(tài)。

動物模型驗證 Bruceine A 的抗轉移潛力

動物模型提供了更具說服力的證據。在小鼠原位移植模型中，Bruceine A 使腫瘤負荷和轉移灶數目顯著減少，肝轉移抑制尤為突出。熒光成像和組織學分析均顯示 Bruceine A 能穩(wěn)定阻斷胰腺癌的向遠處器官擴散。血管生成相關因子 VEGF 在處理組內大幅下降，這進一步說明 Bruceine A 抑制轉移的作用具有多重層面。無論從代謝角度、細胞行為還是組織水平，Bruceine A 都展現出優(yōu)異的抗轉移潛力。

Bruceine A 與 PFKFB4 的功能關系驗證

為了進一步驗證 Bruceine A 與 PFKFB4 的功能關系，研究團隊構建了 PFKFB4 過表達模型。結果顯示，PFKFB4 的強制表達能夠顯著抵消 Bruceine A 的抑制效應。過表達的細胞重新獲得了高速遷移能力和明顯的 EMT 特征。糖酵解相關酶 HK2、PKM2、LDHA 再度升高，ECAR 指標同步恢復。動物實驗的腫瘤生長結果也顯示與此一致的趨勢。該系列證據最終確認 Bruceine A 的抗轉移作用依賴對 PFKFB4 調控的介入。換言之，PFKFB4 是這一天然藥物發(fā)揮作用的關鍵靶點。

研究意義與展望

更為重要的是，本研究首次完整構建了“PFKFB4—糖酵解—EMT”這一串聯驅動胰腺癌轉移的核心分子通路，并驗證 Bruceine A 可以同時從代謝和表型兩個方向進行干預。這一結論將代謝重編程與胰腺癌轉移機制緊密聯系，為靶向抗轉移藥物的研發(fā)打開了新的窗口。

該研究不僅揭示了一條關鍵的代謝弱點，也展示了天然產物在惡性腫瘤藥物開發(fā)中的巨大潛力。Bruceine A 兼具抑制腫瘤生長與阻斷轉移的雙重能力，這使其有望成為同類中首個靶向代謝與轉移核心通路的候選化合物。未來若能完成藥代動力學評價與安全性研究，其臨床轉化價值值得期待。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711325013005

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