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　　回顧過去一年的新冠疫苗研發(fā)，中國基本算是起個早經(jīng)趕個晚集，康希諾的腺病毒載體疫苗，科興和國藥的滅活疫苗都是投入人體試驗比較早的，但是后期研發(fā)比較漫長。這其中主要的因素是，在嚴防死守的國家政策下，中國國內(nèi)的病例已經(jīng)很少，沒有廣泛的病毒傳播就無法驗證疫苗相對于對照組帶來的保護率。因此，中國疫苗的后期研發(fā)主要是在國外做的，如下圖所示：

　　CREDITS: (GRAPHIC) N. DESAI/SCIENCE; (DATA) WORLD HEALTH ORGANIZATION; CLINICALTRIALS.GOV; CHINESE CLINICAL TRIAL REGISTRY; WCG CENTERWATCH

　　國藥：巴林，埃及，阿聯(lián)酋，約旦，秘魯，阿根廷，摩洛哥；

　　科興：巴西，印尼，土耳其；

　　康熙諾：俄羅斯，巴基斯坦，墨西哥，阿根廷，智利。

　　在這么多國家搞試驗的一個缺點是，各國的法規(guī)，醫(yī)療實踐，社會民情各自不同，想在這些地方重現(xiàn)國內(nèi)“10天建成火神山”這樣中國速度的奇跡，基本沒有可能。

　　而反觀美國，Moderna的醫(yī)學副總裁Jacqueline Miller說我們這個試驗比預期整整提早了5個月（整個試驗全部長度也才4個月）。這個成功的一個令人心酸的原因是，疫情的失控讓感染數(shù)量大大早于計劃達到了所需要的統(tǒng)計效驗力。而且他們的試驗人群比較單純，輝瑞試驗的志愿者接近80%是美國人，小部分來自南美和南非。

　　但是目前新冠抗疫苗突變毒株的出現(xiàn)完全改變了日后疫苗研發(fā)的格局。

　　目前有報道發(fā)現(xiàn)，輝瑞疫苗在人體中誘導出來的抗體，在抑制南非和英國突變體的能力上，分別下降了6倍和2倍。相應的，一直讓人望眼欲穿的蛋白亞基疫苗Novavax（技術成熟程度介于RNA疫苗和滅活疫苗之間）的數(shù)據(jù)也出來了：它在英國達到了89%的有效率，而在突變體肆虐的南非，有效率卻降低到了49.4%。這是不是突變體惹的禍呢？絕對不能排除。

　　突變把疫苗開發(fā)商逼上了絕路。眾所周知搞一個幾萬人的3期臨床試驗是一個大動干戈的事。輝瑞和Moderna在他們的3期臨床試驗中，沒有采用受試者定期核酸檢測的規(guī)程，改為僅在出現(xiàn)癥狀后才檢測確診，為的就是節(jié)約成本和減少運作的復雜性，其代價就是我們無從評估他們的疫苗有無預防無癥狀感染的能力。

　　可想而知，如果每出一個英國突變，巴西突變，南非突變，北京突變，等等等等，根據(jù)序列突變的信息改變疫苗設計固然簡單，但是如果每一個疫苗改進版都必須搞一個幾萬人的3期臨床，那非把藥廠給累死不可。而且時間也等不及，因為如果花幾個月做試驗再加上接種幾億人的時間，突變毒株早就占領全球殺死不知多少人了。

　　好在沒有必要使用這樣的笨辦法。

　　因為臨床試驗中有一個“替代終點”的概念（Surrogate endpoits）。意思是如果真正有臨床意義的指標難于測定（比如實際感染保護率），那么就找一種簡易的，極有可能預測真正臨床終點的“替代終點”。舉個例子，研發(fā)癌癥藥的金標準是延長病人壽命，但是這要等幾年的時間才能出結論，那么為了和病魔賽跑爭奪生命，我們也可以使用諸如病灶縮小這樣的快速指標（幾個月就能看到）來爭取FDA批準，如果效果明顯的話，可以單憑“病灶縮小”這樣的“取代終點”而把藥物推上市場，真正的壽命延長問題可在藥物大規(guī)模使用后確認，如果達不到標準，F(xiàn)DA再讓它下架不遲。

　　突變毒株疫苗升級版有效率的“取代終點”，就是疫苗誘導出抗血清在試管中抑制突變株的能力。這個試驗只需以往3期臨床樣本量的十分之一，比如找一千人接種疫苗，然后抽血搞體外的病毒抑制試驗，如果安全性和取代終點都達到了要求，就可以上市了。

　　這是科興二期臨床發(fā)表的抗血清抑制病毒的體外試驗，未來的疫苗升級版可能要依靠類似這樣的數(shù)據(jù)來預測其有效性

　　值得注意的是，中國國藥，俄羅斯的Sputnik和印度的一款新冠疫苗，都是在3期有效率試驗出結果之前，單憑抗血清試驗外加細胞免疫的體外試驗，這樣的取代終點的成功而緊急給社會關鍵人群接種的，這個做法引發(fā)了西方制藥界的集體憂慮。不過，形勢比人強，在突變株的步步緊逼之下，更何況有抗原生毒株高有效率試驗為基礎，西方也必須考慮走“取代終點”的捷徑了。這在業(yè)界和藥監(jiān)界都有風聞。

　　做3期有效率試驗成功的客觀保障，是到處擴散的病毒；而如果采用“取代終點”的話，這個門檻就低多了，它只需要具有正常免疫應答能力的志愿者就可以了?？梢韵胂螅?strong>有14億人口，社會高度組織化有紀律性的中國，和有強大研發(fā)實力的中國疫苗團隊，就必然是如魚得水了。

　　但是中國搞突變株疫苗大躍進的阻力也是很大的。首先的難題就是輿論（主要是西方）的信任度。本來中國疫苗在第三國做三期臨床，缺點固然是客場作戰(zhàn)，但好處也是其有效率能夠得到一個相對客觀的評價?？墒墙Y果并非如此，本來一個疫苗在不同國家測試結果有差異也是可以理解的，但是媒體一渲染就差點成丑聞了。

　　另外媒體對待非西方的疫苗的抵觸情緒的確比較大。一個例子，本來公司通過新聞發(fā)布會的形式發(fā)布他們的最新結果，往往沒有很細節(jié)的數(shù)據(jù)，這也是制藥界的常態(tài)，等以后在醫(yī)學雜志上發(fā)表和會議上宣讀即可。比如Novavax蛋白疫苗給了幾個基本結果，沒有細節(jié)，這個在報道中提到了。

　　這個報道用了一個客觀中性的題目，沒提缺乏數(shù)據(jù)的事兒：

　　但是彭博在報道科興的時候，會特別把“缺乏數(shù)據(jù)”放在標題里。

　　目前西方發(fā)達國家把“高端”疫苗都訂光了，窮國的防疫在很大程度上也許要依賴中國，俄羅斯和印度貨，很多人也看到西方媒體這樣傳統(tǒng)的偏見也不是個事，開始在紐約時報唱反調(diào)了。道理很簡單，新冠的防疫是一個全球一體化的問題，西方國家即便是通過疫苗達到了群體免疫，但是如果放任窮國的病毒肆虐，結果醞釀出更狠的毒株，那么他們的“群體免疫”也是不能長久的。

　　我猜想有眼光的中國疫苗團隊肯定應該在夜以繼日地在追逐甚至預測突變毒株了，這將是一個國際競爭的新焦點。

　　（Catherine, Brian Z also contribute to this article）

　?。▓D片來自網(wǎng)絡）

　　參考資料：

　　https://www.sciencemag.org/news/2021/02/question-choices-pfizer-vaccine-leader-confronting-new-coronavirus-variants

　　https://www.nytimes.com/2021/02/05/opinion/covid-vaccines-china-russia.html

　　https://www.nationalgeographic.com/science/2020/08/fauci-seriously-doubts-russia-coronavirus-vaccine-is-ready-cvd/

　　https://www.statnews.com/2021/01/28/novavax-says-its-covid-19-vaccine-is-90-effective-but-far-less-so-against-one-variant/

　　https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-12-23/sao-paulo-postpones-release-of-coronavac-data-again-folha-says

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