2025年4月4日，哈佛醫(yī)學院Jonathan Abraham團隊（共同一作為范曉益、李萬宇）在Cell上發(fā)表題為Molecular basis for shifted receptor recognition by an encephalitic arbovirus的研究。

主要研究發(fā)現(xiàn)：

1.解析WEEV受體結合機制

WEEV通過E2-E1三聚體形成的裂隙結合人類PCDH10，其相互作用模式與PCDH10自身同源二聚化界面部分重疊，提示病毒可能利用宿主蛋白的天然構象進行入侵。

高致病性毒株（如McMillan）還可通過E2的K181和E1的K227等關鍵殘基結合VLDLR的LA重復結構域，而近年分離的弱毒株（如Imperial 181）因E2的Q149突變喪失了對人類PCDH10的識別。

2. 單氨基酸改變決定宿主適應性

E2的L149Q突變使Imperial 181無法結合人類PCDH10，但仍能通過鳥類PCDH10進入細胞，揭示了病毒在鳥類宿主中的持續(xù)傳播基礎。

引入E2 Q149L或K181E等突變可恢復病毒對哺乳動物受體的結合能力，并顯著增強其對神經(jīng)元的感染效率。

3. 受體誘餌蛋白的防護效果

研究者基于結構設計了可溶性 VLDLR LA(1–2)-Fc 融合蛋白，該蛋白可中和高致病毒株McMillan，保護80%的小鼠免于致死性感染。此外，該蛋白還能有效中和EEEV，顯示出廣譜抗病毒潛力。

4. 預測南美新發(fā)毒株的受體偏好

基于E2序列分析，2023年南美暴發(fā)的C系毒株保留了結合人類PCDH10的能力，但喪失了對VLDLR的識別，提示其傳播可能依賴哺乳動物宿主。

本研究首次揭示了WEEV通過少數(shù)關鍵氨基酸替換實現(xiàn)受體切換的分子機制，闡明了病毒在歷史流行與近年沉寂中的進化軌跡。該研究表明可通過病毒受體序列可快速評估新發(fā)毒株的跨物種傳播風險。受體誘餌蛋白展現(xiàn)出對廣譜中和能力，為應對WEEV及其他蟲媒病毒提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.029