編者按：近年來(lái)，降脂治療領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)新藥，為心血管疾病患者提供了更多選擇。然而，藥物聯(lián)用可能帶來(lái)意想不到的相互作用，甚至影響關(guān)鍵血脂指標(biāo)。近期，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一封意大利學(xué)者的來(lái)信，報(bào)道了一例貝派地酸（新型降膽固醇藥物）與非諾貝特聯(lián)用導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）嚴(yán)重降低的病例，其下降幅度堪比罕見(jiàn)遺傳性疾病水平。

低HDL-C水平，是冠心病的一個(gè)強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。極低HDL-C水平（<20 mg/dL，0.52 mmol/L）較為罕見(jiàn)，通常與原發(fā)性遺傳性疾病相關(guān)，例如丹吉爾?。═angier disease）或卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）缺乏癥，這些疾病涉及HDL代謝的關(guān)鍵步驟。繼發(fā)性嚴(yán)重HDL-C降低，則與高甘油三酯血癥、肥胖、糖尿病、男性、久坐生活方式及吸煙有關(guān)。

貝派地酸（bempedoic acid）是一種人工合成的三磷酸腺苷-檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，可通過(guò)抑制肝臟內(nèi)的膽固醇合成，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。此藥也是近20年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)的非他汀類的口服降膽固醇藥物。FDA批準(zhǔn)此藥用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥，或已患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的成人，需要進(jìn)一步降低LDL-C。此藥尚未在中國(guó)上市。

意大利學(xué)者在來(lái)信中報(bào)告了一例貝派地酸與非諾貝特聯(lián)用，引起嚴(yán)重HDL-C降低的病例。一位55歲男性患者，患有雜合子家族性高膽固醇血癥，既往接受多次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，且存在他汀類藥物不耐受及肥胖（BMI高達(dá) 31）。2017年，在其降脂治療方案（依折麥布+非諾貝特）中加用依洛尤單抗，以改善LDL-C水平。聯(lián)合治療使LDL-C維持在70-100 mg/dL（1.81-2.59 mmol/L）。

2023年，當(dāng)貝派地酸在意大利上市后，意大利學(xué)者將其加入現(xiàn)有降脂方案（圖1A），使LDL-C降至55 mg/dL（1.42 mmol/L）以下。然而，隨訪6個(gè)月后，觀察到HDL-C出現(xiàn)意料之外的顯著下降（降幅約50%）。此后6個(gè)月內(nèi)，HDL-C進(jìn)一步降至5 mg/dL（0.13 mmol/L）（載脂蛋白A1水平15.7 mg/dL）。這一極低水平與丹吉爾病患者相當(dāng)，且外周血涂片可見(jiàn)大量口形紅細(xì)胞（圖1B），提示紅細(xì)胞膜異常。

圖1. HDL-C與載脂蛋白A1水平及血涂片檢查

排除了口形紅細(xì)胞增多或HDL-C嚴(yán)重降低的繼發(fā)性病因，包括梗阻性肝病、副蛋白血癥、糖尿病、腎病綜合征、酒精濫用及HIV感染。在繼發(fā)性因素中，還考慮了藥物相互作用，因已有報(bào)道顯示貝特類與噻嗪類利尿劑或PPARγ激動(dòng)劑聯(lián)用可能導(dǎo)致HDL-C短暫性嚴(yán)重下降。因此，停用非諾貝特，隨后觀察到HDL-C及載脂蛋白A1水平迅速完全恢復(fù)，且口形紅細(xì)胞消失（圖1C）。

這一現(xiàn)象促使他們回顧性分析既往發(fā)表的研究，發(fā)現(xiàn)另有3例患者在聯(lián)用非諾貝特與貝派地酸時(shí)出現(xiàn)類似的一過(guò)性HDL-C下降。這些患者來(lái)自CERTI（Costo Efficacia Regione Toscana Inibitori PCSK9）注冊(cè)研究，其基線LDL-C中位數(shù)為47 mg/dL（范圍43-49；1.22 mmol/L，范圍1.11-1.27），聯(lián)用貝派地酸后降至19 mg/dL（范圍8-30；0.49 mmol/L，范圍0.21-0.78）。盡管這些患者已接受PCSK9抑制劑與非諾貝特聯(lián)合治療，但加用貝派地酸仍旨在進(jìn)一步降低LDL-C。

在貝派地酸注冊(cè)試驗(yàn)中，未報(bào)告非諾貝特與貝派地酸聯(lián)用的安全性問(wèn)題（僅3.6%受試者同時(shí)使用這兩種藥物）。兩藥相互作用的機(jī)制尚不明確，但本文證實(shí)其存在可逆性相互作用，表現(xiàn)為HDL-C顯著下降。所有病例中，停用非諾貝特后HDL-C均恢復(fù)至原水平。因此，需進(jìn)一步研究評(píng)估此類HDL-C下降的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這種降低可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，類似于丹吉爾病患者的情況。

參考文獻(xiàn)：Severe HDL Cholesterol Reduction with Bempedoic Acid and Fenofibrate.Published March 26, 2025 N Engl J Med 2025;392:1241-1242

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