編者按：過去20年中，美國FDA批準了至少13款黑色素瘤療法，藥明康德很高興能為其中多款療法賦能，助力這些創(chuàng)新療法的問世，造福病患。作為一種常見的惡性皮膚腫瘤，黑色素瘤的發(fā)病率在過去幾十年里大幅上升。為應對這一挑戰(zhàn)，近年來產(chǎn)業(yè)界持續(xù)在靶向療法和免疫療法方面取得突破，為黑色素瘤患者帶來了更多、更新的療法選擇。正值黑色素瘤知曉月，本文將通過分享一款黑色素瘤治療藥物的故事，向致力于解決黑色素瘤挑戰(zhàn)的所有研發(fā)者、奮斗者致敬。未來，藥明康德也通過持續(xù)建設CRDMO平臺的能力和規(guī)模，持續(xù)為黑色素瘤新藥，乃至更多創(chuàng)新療法的問世作出貢獻。

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香農(nóng)·阿爾比諾（Shannon Albino）是美國新澤西州的一名小學教師，也是三個孩子的母親。有一次在幫兒子扛冰球裝備包的時候，她發(fā)現(xiàn)自己的腋下有一個腫塊，并且有些疼痛。香農(nóng)當時并未在意——因為幾個月前她剛做過乳腺X光檢查，結果一切正常。

大約一周后，香農(nóng)在例行體檢時向醫(yī)生提及這個腫塊。醫(yī)生建議她再做一次乳腺X光檢查。幾周后的復診中，醫(yī)生與她溝通決定進行活檢。此時，香農(nóng)依然沒有表現(xiàn)出任何擔憂，直到醫(yī)生回到診室問道：“情況不樂觀。你之前有過黑色素瘤病史嗎？”

黑色素瘤已經(jīng)轉移

對于醫(yī)生的診斷結果，39歲的香農(nóng)和丈夫羅伯（Rob）都花了好一會兒時間才消化。由于是通過腋下腫塊（而非痣）發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤，顯然癌細胞已經(jīng)轉移且進入較晚期階段。

那時，香農(nóng)和羅布都不太了解黑色素瘤，只知道“轉移”這個詞從來都不太好。而事實上，轉移性黑色素瘤正是黑色素瘤中最致命的一種。

離開診所時，香農(nóng)夫婦倆仍處于震驚的狀態(tài)，但他們知道必須快速振作起來。經(jīng)過多輪咨詢，他們最終決定前往紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）尋求治療。

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初次會診的診斷結果是這么顯示的：III期黑色素瘤伴原發(fā)灶不明。醫(yī)生為香農(nóng)提供了多種治療方案，其中還包括了一項臨床試驗。這項臨床試驗旨在對比兩種治療方案的療效和安全性，一種是單獨使用已于2014年獲批用于治療黑色素瘤的抗PD-1抗體納武利尤單抗，另一種是在此基礎上聯(lián)用一種在尚處于臨床研究中的新藥relatlimab。若參與試驗，香農(nóng)要等兩個月才能進行切除黑色素瘤的手術，以便在臨床研究中首先接受兩輪新輔助治療。

起初羅伯強烈反對，一方面是他擔心推遲手術會延誤妻子的最佳治療時機，另一方面，他對臨床試驗還心存疑慮。經(jīng)過醫(yī)生的耐心解釋，夫妻倆最終決定加入臨床試驗。他們隨后向當時才10歲、7歲和4歲的孩子們保證，一切都會好起來的。每個人都很緊張，但他們盡量讓自己保持樂觀。

從III期黑色素瘤，到“腫瘤完全消失”

香農(nóng)開始接受納武利尤單抗與relatlimab聯(lián)合療法治療。盡管經(jīng)歷了過敏反應、調(diào)整輸注方案等諸多波折及意外，最終的結果還是很令人驚喜。完成兩輪治療后，香農(nóng)接受了手術，醫(yī)生切除了所有受影響的淋巴結。最終，這些淋巴結的檢查結果顯示——“沒有疾病跡象（NED）”！短短幾周內(nèi)，尚處于臨床試驗階段的組合療法使這位III期黑色素瘤患者達到完全緩解（CR），也就是說，根據(jù)檢查結果，黑色素瘤在她體內(nèi)“完全消失”了。

香農(nóng)繼續(xù)完成剩余的10輪治療，2021年4月結束全部12次輸注。此后，香農(nóng)定期接受遠程隨訪和每三個月一次的影像檢查。因所有檢查結果良好，香農(nóng)的復查間隔可以延長至半年一次。

2022年3月，香農(nóng)在臨床試驗中所接受治療的藥物組合（納武利尤單抗+relatlimab）以Opdualag之名，用于治療罹患不可切除或轉移性黑色素瘤的成人和兒童患者。支持該項批準的是一項2/3期臨床試驗的結果，relatlimab與納武利尤單抗的組合療法與納武利尤單抗單藥相比，在既往未經(jīng)治療的轉移性或不可切除的黑色素瘤患者中表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的無進展生存期（PFS）獲益（組合療法10.12個月對比納武利尤單抗單藥4.63個月）。

得知這個消息時，香農(nóng)既為自己能為黑色素瘤研究的進步貢獻力量而深感自豪，同時也十分感恩前人的奉獻。香農(nóng)期待未來社會能給臨床試驗及受試者更多支持，推動疾病治療的進步。

繼CTLA-4、PD-1之后的又一個重要免疫檢查點

Opdualag的獲批，使得relatlimab成為FDA批準的首款LAG-3抗體，同時也使LAG-3成為繼PD-1和CTLA-4之后第三個應用于臨床實踐的免疫檢查點。

在此之前，CTLA-4抑制劑伊匹木單抗聯(lián)用PD-1抑制劑納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤已經(jīng)顯著延長了患者的總生存期，但只有少部分患者能從中獲益。而Opdualag的獲批，不僅提供了全新的免疫檢查點抑制劑組合療法，也為那些無法耐受CTLA-4抑制劑聯(lián)用PD-1抑制劑帶來副作用的患者（例如有很多合并癥患者或老年患者）提供新的治療選擇。

作為一個免疫檢查點蛋白，LAG-3與PD-1和CTLA-4類似，在幼稚T細胞（na?ve T cells）表面并不表達。但隨著抗原的刺激，它會在CD4和CD8陽性的T細胞上表達，而表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細胞表面持久表達，導致這些細胞的耗竭。研究表明，抑制LAG-3可能恢復耗竭T細胞的效應功能，并可能促進抗腫瘤反應。而靶向LAG-3聯(lián)合其他潛在互補的免疫檢查點可能是更有效增強抗腫瘤免疫活性的關鍵策略。

▲LAG-3抑制劑的抗癌機制（圖片來源：參考資料[6]）

目前，抗LAG-3抗體已經(jīng)成為黑色素瘤研發(fā)管線的重要組成部分，同時也是提高免疫檢查點抑制劑療效、構建免疫組合療法的重要選擇。比如，再生元（Regeneron）在研的抗LAG-3單抗fianlimab聯(lián)合PD-1療法cemiplimab目前已經(jīng)進入3期臨床研究階段。此外，默沙東（MSD）在研的抗LAG-3抗體favezelimab與抗PD-1抗體帕博利珠單抗復方制劑MK-4280A、時邁藥業(yè)抗LAG-3抗體DNV3聯(lián)合特瑞普利單抗、維立志博與百濟神州合作開發(fā)的抗LAG-3抗體LBL-007聯(lián)合替雷利珠單抗等，目前均在1期或2期臨床階段探索治療黑色素瘤的潛力。

約30款新藥管線有望即將惠及黑色素瘤患者

得益于黑色素瘤較高的免疫原性，近年來免疫療法的獲批顯著改善了患者的生存境遇。通過公開資料梳理，目前已有多款免疫檢查點抑制劑獲得全球監(jiān)管機構的批準治療黑色素瘤，靶向PD-1、PD-L1、LAG-3等多種免疫檢查點蛋白。黑色素瘤作為典型的“熱”腫瘤，更多創(chuàng)新免疫療法也在這一領域大展身手，例如首款T細胞受體（TCR）療法Kimmtrak（tebentafusp）和首款腫瘤浸潤T細胞療法Amtagvi（lifileucel）均率先獲批了黑色素瘤的適應癥。

▲近20年來獲美國FDA批準上市的黑色素瘤療法

注：本表根據(jù)公開資料梳理，為不完全統(tǒng)計，如有遺漏，歡迎補充

與此同時，全球還有上百款新藥正在不同的臨床研究階段探索治療黑色素瘤的療效和安全性。這些藥物涵蓋了抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、基因治療藥物、細胞治療藥物、核酸藥物、溶瘤病毒藥物、放射性藥物、蛋白降解療法、多肽、TCR藥物等等。其中約30款已經(jīng)進入后期臨床研究或上市申請階段，有望很快惠及黑色素瘤患者。

近期有文獻指出，盡管免疫療法仍在繼續(xù)改變著黑色素瘤的治療格局，但總體而言，只有50%接受免疫療法的黑色素瘤患者實現(xiàn)了長期生存。在未來，黑色素瘤免疫療法研究的一個重要方向是確定免疫治療成功的預測因素，以及開發(fā)新的策略提高難治性患者的免疫治療效果。

比如，近年來，T細胞銜接器（T cell engager，TCE）作為一種新興的癌癥免疫療法吸引了新藥研發(fā)者的目光。這類藥物的研發(fā)也已經(jīng)從早期靶向B細胞相關抗原的血液系統(tǒng)惡性腫瘤領域擴展至靶向腫瘤相關抗原（TAA）的實體瘤領域，并展現(xiàn)出相關治療潛力。此外，溶瘤病毒（OV）療法作為一種具有潛力的免疫療法，也有望在未來通過與其他治療方式聯(lián)合，在黑色素瘤適應癥中發(fā)揮更大潛力。

生命不息，科學不止。藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡，以獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，提供高效、靈活的解決方案，持續(xù)賦能全球合作伙伴釋放創(chuàng)新潛能，加速更多新藥、好藥的開發(fā)，更快為患者造福。

Advancing Melanoma Therapies Through Innovation

May is Melanoma Awareness Month, a time to raise awareness of the deadliest form of skin cancer and emphasize the ongoing need for innovation in treatment and care.

As an enabler of innovation, a trusted partner, and a contributor to the global pharmaceutical and life sciences industry, WuXi AppTec is proud to support the development of novel melanoma therapies—including several that have received FDA approval—through our integrated, end-to-end CRDMO services.

Melanoma arises from pigment-producing melanocytes and while it accounts for only 1% of skin cancer cases, it is responsible for most skin cancer-related deaths due to its aggressive nature and high metastatic potential. Globally, it ranks as the 17th most common cancer, with an estimated 331,722 new cases and 58,667 deaths each year—highlighting the urgent need for continued therapeutic advancement.

In recent years, the field has seen remarkable progress through targeted therapies, immunotherapies, and cell therapies. These innovations have dramatically improved patient outcomes, with 10-year survival rates increasing tenfold in some cases compared to the pre-treatment era.

Yet the journey continues. Today, more than 30 novel melanoma therapies are in late-stage clinical development or nearing regulatory approval globally. These promising candidates offer renewed hope to patients worldwide.

At WuXi AppTec, we remain committed to advancing transformative therapies for global patients. Together with our partners, we work toward a shared vision that “every drug can be made and every disease can be treated.”

參考資料：

[1] Andrea Boutros et al.（2024）The treatment of advanced melanoma: Current approaches and new challenges.Critical Reviews in Oncology/Hematology.doi：https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104276

[2] Nicole Natarelli .(2024) A Review of Current and Pipeline Drugs for Treatment of Melanoma.Pharmaceuticals (Basel). doi: 10.3390/ph17020214

[3] Curti BD. Checkpoint Immunotherapy for Melanoma - Offering Hope for Cure. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):81-82. doi: 10.1056/NEJMe2412226.

[4] Melanoma Clinical Trial Success Story: From Patient Volunteer to No Evidence of Disease. Retrieved Aug 3,2022. From https://www.curemelanoma.org/blog/melanoma-clinical-trial-success-story-from-patient-volunteer-to-no-evidence-of-disease

[5] Anti-LAG-3 (BMS-986016) in Combination with Opdivo (nivolumab) Showed Activity in Patients with Melanoma Who Were Relapsed or Refractory to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy. Retrieved June 3, 2017. from https://news.bms.com/news/details/2017/Anti-LAG-3-BMS-986016-in-Combination-with-Opdivo-nivolumab-Showed-Activity-in-Patients-with-Melanoma-Who-Were-Relapsed-or-Refractory-to-Anti-PD-1PD-L1-Therapy/default.aspx

[6] Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3). Retrieved May 17, 2024, from https://www.bms.com/media/media-library/scientific-media-resources/lymphocyte-activation-gene-3-immune-pathway.html

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