編者按：近日，Arvinas和輝瑞（Pfizer）公司宣布已為其聯(lián)合開發(fā)的明星PROTAC分子vepdegestrant向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交新藥申請（NDA），用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療的雌激素受體陽性（ER+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌患者。根據(jù)新聞稿，若獲批，vepdegestrant將成為首個獲美國FDA批準的PROTAC雌激素受體降解劑。值得一提的是，近10年前，在此類技術剛剛起步之時，藥明康德就開始布局相關的能力和技術，并積累了大量成功經(jīng)驗。隨著近年來對PROTAC了解的逐步深入，公司針對這類創(chuàng)新分子已搭建了完善的一體化賦能平臺，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力于一體，目前已成功支持超過100款PROTAC分子的開發(fā)，其中超過20個分子順利推進至臨床階段。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將從vepdegestrant的最新監(jiān)管進展出發(fā)，與讀者分享PROTAC藥物的研發(fā)歷史與未來的潛在進展。

上市申請的主要依據(jù)

Vepdegestrant是一款潛在“first-in-class”的口服PROTAC降解劑，利用人體天然的蛋白質降解系統(tǒng)特異性地靶向并降解雌激素受體。它已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療經(jīng)治ER陽性、HER2陰性乳腺癌。

圖片來源：123RF

這次vepdegestrant上市申請的遞交，主要基于VERITAC-2臨床3期試驗的積極結果。試驗分析顯示，在攜帶ESR1突變的激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌患者群體中，vepdegestrant與活性對照相比，為患者的無進展生存期（PFS）帶來統(tǒng)計顯著并具有臨床意義的改善。這些患者在此前接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療后疾病出現(xiàn)進展。在攜帶ESR1突變的患者群體中，患者的疾病進展或死亡風險降低43%，vepdegestrant組患者的無進展生存期達5.0個月，對照組患者則僅有2.1個月。在攜帶

ESR1

Arvinas董事長、首席執(zhí)行官兼總裁John Houston博士表示：“我們期待新藥申請的審評結果，也期待這個潛在首個獲FDA批準的PROTAC ER降解劑有望為有需要的患者帶來一種新治療選擇。”

PROTAC演化史

說到PROTAC分子的歷史，還要追溯到Arvinas公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，耶魯大學的Craig Crews教授與其合作伙伴，在2001年發(fā)表的一篇具有里程碑意義的論文。研究人員設計了一種人造雙功能性分子，它的一端能夠結合目標蛋白，另一端則是能結合E3連接酶的多肽。研究發(fā)現(xiàn)，這種分子能將目標蛋白拉到E3連接酶附近，讓E3連接酶給目標蛋白打上泛素標簽，標記它們送入細胞的蛋白酶體系統(tǒng)進行降解。

“未來，這一方法有望用于讓蛋白出現(xiàn)有條件失活，以及降解導致疾病的蛋白。”該論文的摘要里寫道。這一分子也被命名為蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），縮寫為Protac-1。

在2008年，Crews教授團隊的科學家更近一步，開發(fā)出一種雙功能小分子藥物。這款小分子的一端可選擇性結合雄激素受體，另一端結合叫做MDM2的E3連接酶。這種能夠靶向蛋白進行降解的雙功能分子也被命名為PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我們?nèi)缃癯Ｓ脕碇复邢虻鞍捉到獐煼ǖ摹癙ROTAC”正是由此而來。

2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)辦了Arvinas公司，加速推進這一技術的科學轉化。為了測試此類分子的成藥可行性，該公司優(yōu)先選擇雄激素受體和雌激素受體這兩個比較成熟的靶點。其中靶向雌激素受體的PROTAC分子，就是這次遞交上市申請的vepdegestrant（曾名為ARV-471）。由于它在前期臨床試驗中表現(xiàn)出選擇性降解野生型和突變型雌激素受體的出色能力，輝瑞公司在2021年與Arvinas達成超20億美元的，共同打造這款PROTAC分子成為治療ER陽性乳腺癌患者的支柱性內(nèi)分泌療法。

除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解劑也取得了顯著進展。去年，Arvinas與諾華（Novartis）就其針對雄激素受體的第二代PROTAC降解劑ARV-766達成了超過10億美元的協(xié)議。此外，Arvinas針對LRRK2的蛋白降解劑ARV-102已進入1期臨床試驗，旨在治療帕金森病。初步分析顯示，單次口服劑量≥60 mg，或每日重復口服劑量≥20 mg時，患者腦脊液中LRRK2降解率超過50%，外周單核細胞中LRRK2降解率超過90%，表明ARV-102可實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周LRRK2蛋白的顯著降解。

新靶點、新模式，靶向蛋白降解走向多元化

Arvinas之外，還有多家公司正在開發(fā)與PROTAC分子具有類似作用機制的新藥。例如，Kymera Therapeutics公司和賽諾菲（Sanofi）聯(lián)合開發(fā)的IRAK4靶向蛋白降解劑KT-474（SAR444656）已處于，用于治療化膿性汗腺炎（HS）和特應性皮炎（AD）。該公司靶向STAT6的蛋白降解劑KT-621處于1期臨床開發(fā)階段，潛在治療與2型炎癥相關的多種免疫和炎癥性疾病。日前的數(shù)據(jù)顯示，KT-621在每日一次口服給藥下，于所有高于1.5 mg劑量水平中實現(xiàn)了超過90%的平均血液STAT6降解；在所有≥50 mg的多劑量遞增組中，更在血液與皮膚中均達成完全降解。

Nurix Therapeutics公司可穿越血腦屏障的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解劑NX-5948目前處于1b/2期臨床開發(fā)階段，去年公布的 顯示，在治療復發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者時，NX-5948達到77.8%的客觀緩解率，其中兩例患者已接受治療超過1年。該公司的另一款蛋白降解劑NX-2127可同時降解BTK和IKZF蛋白，已進入治療B細胞惡性腫瘤的首個人體臨床試驗。

PROTAC分子之外，基于誘導接近（induced proximity）的創(chuàng)新蛋白降解模式也不斷涌現(xiàn)。分子膠蛋白降解劑領域近兩年來得到多家大型藥企的關注。（Novartis）、 （Biogen）、 、 （AbbVie）、 （Takeda）、 （Eisai）與 （Novo Nordisk）等公司紛紛達成分子膠相關的研發(fā)合作。

專注于蛋白降解的新銳持續(xù)涌現(xiàn)，也進一步擴展了創(chuàng)新蛋白降解模式。例如，Pinetree Therapeutics開發(fā)多特異性靶向蛋白質降解劑，A輪融資1700萬美元，且與阿斯利康（AstraZeneca）達成總額超5億美元 ；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶體機制開發(fā)蛋白降解劑，種子輪融資逾千萬美元；Firefly Bio由諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授 ，開發(fā)蛋白降解劑-抗體偶聯(lián)藥物（DAC）。Bertozzi教授聯(lián)合創(chuàng)建的Lycia Therapeutics在去年也完成超1億美元的 ，推進其可降解細胞外和細胞膜蛋白的溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）技術進入臨床開發(fā)。

此外，Automera公司則致力于開發(fā)自噬靶向嵌合小分子（AUTACs）。 開發(fā)的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）技術，可以實現(xiàn)對特定RNA的靶向降解。 則是一家針對癌癥與遺傳疾病，以專有靶向蛋白穩(wěn)定平臺開發(fā)創(chuàng)新療法的公司，其靶向去泛素化酶嵌合體（DUBTAC）平臺生成的小分子可以促進蛋白質上的泛素鏈移除，進而避免蛋白質的降解。

▲藥明康德快速構建雙功能性降解劑的平臺能力

作為業(yè)內(nèi)靶向蛋白降解藥物開發(fā)的重要賦能平臺之一，藥明康德早在此類藥物的浪潮剛剛興起之際，就快速搭建了綜合性的賦能平臺，能力涵蓋PROTAC、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子類型。根據(jù)去年投資者開放日公布的信息，自2021年起，該平臺已為靶向蛋白降解領域中66%的活躍公司提供了賦能合作。

展望未來，靶向蛋白降解劑有著更為深遠的意義。正如這一領域的權威，丹娜-法伯癌癥研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那樣，利用口服小分子去降解蛋白質，可以讓科學家擺脫“可成藥性”的束縛，真正思考哪些靶點能夠最大程度地改變疾病進程。我們也期待看到更多蛋白降解藥物能在臨床上獲得積極進展，造福廣大患者。

參考資料：

[1] Arvinas Announces Submission of New Drug Application to U.S. FDA for Vepdegestrant for Patients with ESR1-Mutated ER+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda

[2] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html

[3] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf

[4] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-024-00072-8

[5] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703

[6] Arvinas and Pfizer's Vepdegestrant Significantly Improves Progression-Free Survival for Patients with ESR1-Mutant, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizers-vepdegestrant-significantly-improves

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