“如果把細(xì)胞想象成一個(gè)城市，它里面有各種各樣的功能模塊，行使這些功能的就是細(xì)胞器?！鼻迦A大學(xué)教授俞立日前在蘇州冷泉港亞洲訪談時(shí)表示。

早在2014年，原本做細(xì)胞自噬的俞立教授意外發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器——遷移體。這也是近年為數(shù)不多仍在細(xì)胞里面發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞器的重要發(fā)現(xiàn)，遷移體一經(jīng)發(fā)表，立即引起全球同行的興趣。

清華大學(xué)教授俞立丨圖源：清華大學(xué)

圍繞遷移體是細(xì)胞器，還是新的細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)？也在學(xué)術(shù)圈熱烈地討論著。自從發(fā)現(xiàn)遷移體后，俞立將研究方向轉(zhuǎn)移到這個(gè)新的研究方向上。彼時(shí)與他在同一工作單位的顏寧教授甚至為它取了一個(gè)好聽且形象的名字：石榴體。

然而，隨著研究的深入，俞立發(fā)現(xiàn)遷移體“超級(jí)地復(fù)雜”，它不僅與心血管疾病有關(guān)，同時(shí)也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，當(dāng)然留下更多的還是正在被解決的科學(xué)問題。

以下為近期我們?cè)诶淙蹃喼迺?huì)議上對(duì)俞立教授的訪談視頻和據(jù)此整理出的文字版。

訪談&整理 | 葉水送

問：俞老師，您能否介紹下細(xì)胞中有哪些主要的細(xì)胞器，它們對(duì)維持機(jī)體功能有哪些作用？

俞立：你可以把細(xì)胞想象成一個(gè)城市，所有的城市都需要各種各樣的功能塊。比如說，需要有電閘，需要有能源供給，需要有交通系統(tǒng)，需要有垃圾處理站。在細(xì)胞里面，實(shí)際上就有這么一套所謂的系統(tǒng)——細(xì)胞器，它們是一個(gè)個(gè)形態(tài)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，來做某一類功能相近的事情。比如說，線粒體是細(xì)胞里面的“發(fā)電站”，我們的能量是由線粒體來供給的；溶酶體相當(dāng)是“垃圾焚燒站”，所有的東西丟進(jìn)去以后回收，然后被降解掉；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞里面進(jìn)行蛋白合成的主要地方；高爾基體是貨物的“分選站”，就像快遞分選站一樣，不同的分子通過高爾基體分選到其他地方。

細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)易圖丨圖源：learn.wab.edu

當(dāng)然，還有一些在細(xì)胞的外面，比如說纖毛，纖毛是我們認(rèn)識(shí)的第一個(gè)細(xì)胞器，它的作用是感知。最重要的是細(xì)胞核，我們所有的基因、遺傳物質(zhì)都藏在里面。

問：常見的細(xì)胞器早在幾十年前甚至上百年前就已基本發(fā)現(xiàn)了。2014年，您發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器——遷移體（Migrasome），這的確不多見，您能否介紹下遷移體的發(fā)現(xiàn)歷程？

俞立：為什么我們當(dāng)時(shí)叫它細(xì)胞器，實(shí)際上我們?cè)?012年就開始做這個(gè)工作，當(dāng)時(shí)發(fā)覺它可以有幾種不同方向來命名它，它可以作為一個(gè)細(xì)胞外囊泡（EVs）釋放出去，可以把它叫做細(xì)胞外囊泡，但同時(shí)它有很多功能，又不是作為細(xì)胞外囊泡可以解釋的，所以我們思來想去，又問了很多專家，就覺得用細(xì)胞器來命名可能會(huì)比較恰當(dāng)。

遷移體顯微結(jié)構(gòu)丨圖源：Trend in Biochemical Sciences

我想在這說一下，細(xì)胞器是歷史上形成的一個(gè)名字，遷移體是不是細(xì)胞器，需要時(shí)間檢驗(yàn)，要得到大家的承認(rèn)。目前，我們一直在文章里面用organelle（細(xì)胞器）這個(gè)詞，倒是沒有碰到在論文發(fā)表方面的挑戰(zhàn)，而且我們也有越來越多的證據(jù)表明：遷移體的主要功能是分泌，也就是細(xì)胞專門用它來進(jìn)行分泌，所以有些時(shí)候整個(gè)遷移體會(huì)離開細(xì)胞，變成一種胞外囊泡，但很多時(shí)候，它分泌的東西一旦分泌出去以后就縮回去了，因此我認(rèn)為它是多種功能復(fù)合在一起的結(jié)構(gòu)，我們現(xiàn)在還是暫定認(rèn)為它是一個(gè)細(xì)胞器。

這里我只是想稍微強(qiáng)調(diào)一下，細(xì)胞器的定義在歷史上是怎么來的。我現(xiàn)在更喜歡叫它為一個(gè)“細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)”，因?yàn)榻凶鰜喗Y(jié)構(gòu)是沒有異議的，這不是一個(gè)主觀的看法，而是一個(gè)客觀的描述。

遷移體的發(fā)現(xiàn)很有意思。我自己原來是做細(xì)胞自噬，做自噬就要做很多電鏡。有一天，我在做自己特別喜歡做的一個(gè)實(shí)驗(yàn)，就是到電鏡室里面去拍照片，我老是看到細(xì)胞外面會(huì)有一些碎片。有一次，細(xì)胞的碎片做得特別好的時(shí)候，我發(fā)覺一個(gè)大的泡里面有很多小的囊泡，看著就像一個(gè)切開的石榴，所以最早的時(shí)候我們把它叫石榴體，這還是顏寧幫我們起的名字，她說你就叫石榴體吧，我還把它寫到我們的第一篇文章里面。

那時(shí)候，我們看見遷移體以后，查了以前的文獻(xiàn)，沒有見過類似的報(bào)道，這么規(guī)則這么漂亮的一個(gè)結(jié)構(gòu)。我的直覺告訴我，在進(jìn)化上面，這個(gè)可能會(huì)是比較重要的，因?yàn)槟阆胍O(shè)計(jì)、做出這么一個(gè)東西來，應(yīng)該需要經(jīng)過億萬(wàn)年的進(jìn)化，所以我覺得應(yīng)該值得做，很快地把我的研究方向從研究自噬切換到了研究遷移體。

問：遷移體是怎么形成的，結(jié)構(gòu)是怎樣的，在細(xì)胞中發(fā)揮哪些重要功能？

俞立：遷移體的形成過程，一開始我覺得是細(xì)胞往前跑后面留下一點(diǎn)碎片，經(jīng)過十多年的研究，我們發(fā)現(xiàn)它超級(jí)地復(fù)雜：在遷移體形成之前幾個(gè)鐘頭，細(xì)胞的最前沿有一個(gè)酶會(huì)固定下來粘在胞外基質(zhì)上面，也就是在細(xì)胞的底層膜上，它粘到那個(gè)點(diǎn)以后就會(huì)長(zhǎng)出遷移體的點(diǎn)，然后通過它催化了一系列的生化反應(yīng)，招募其他酶。你可以想象一下，就像我們要建一棟樓一樣，最重要的工作不是后面建的這個(gè)樓，而是打地基，所以有很多的生化反應(yīng)，這像是用打地基的方式把所有的材料運(yùn)到遷移體要形成的這個(gè)位點(diǎn)上，然后等一個(gè)恰當(dāng)?shù)臈l件成熟時(shí)，通過生化反應(yīng)的聯(lián)動(dòng)以及一個(gè)叫Tetraspanin（四跨膜蛋白）富集的微小結(jié)構(gòu)域，你可以把它理解成磚塊，再用一個(gè)很黏的lipid，就是鞘磷脂，你可以把它想象成砌墻的灰漿水泥，最后就把遷移體砌出來了。

遷移體形成后，要裝了貨物才有功能。貨物是通過細(xì)胞里面的馬達(dá)蛋白運(yùn)送，你可以把它想象成卡車，拉住特定的貨物，把它拉到遷移體里面，然后讓它在里面行使功能。這大概是遷移體形成過程，有砌墻、裝東西過程。這些過程都是被一系列生化、生物物理反應(yīng)來調(diào)控的。

遷移體主要功能示意圖丨圖源：biomedcentral.com

那么，遷移體的功能是什么呢？主要體現(xiàn)在細(xì)胞層面上。第一，它是細(xì)胞進(jìn)行分泌的一個(gè)位點(diǎn)，正常的細(xì)胞分泌特別重要，因?yàn)槿魏我粋€(gè)細(xì)胞需要放出信號(hào)，讓其他細(xì)胞知道我在干什么，然后之間彼此協(xié)調(diào)，這在體內(nèi)超級(jí)重要，比如說一個(gè)免疫反應(yīng)，牽扯到很多不同的免疫細(xì)胞，對(duì)于同樣一個(gè)病原物做出反應(yīng)，它們之間的通信就特別重要。在細(xì)胞水平上，我們發(fā)現(xiàn)遷移體是運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞專門用來釋放這些信息分子的一個(gè)結(jié)構(gòu)。

第二，在另一些情況下，比如說有一些壞掉的重要細(xì)胞器，如線粒體壞掉了，那么壞掉的線粒體也可以利用同樣的機(jī)制，扔到遷移體里面，從細(xì)胞里面被清除出去。

我們知道的比較少的方面，很多重要的核酸比如mRNA，也會(huì)主動(dòng)地運(yùn)輸?shù)竭w移體里面。我們知道這個(gè)事發(fā)生了，也知道它是怎么運(yùn)過去的，但我們還不知道這意味著什么。有一個(gè)可能性，這些mRNA裝在遷移體里面，當(dāng)它們進(jìn)入另外一個(gè)細(xì)胞里面，就可以變成蛋白質(zhì)，調(diào)控另外一個(gè)細(xì)胞的工作。

遷移體的主要功能丨圖源：Cell Death Discovery

以上是遷移體在細(xì)胞中發(fā)揮的功能，而在機(jī)體水平上，我們過去十年花了大量的時(shí)間，建立了不同的（系統(tǒng)），有斑馬魚系統(tǒng)、雞胚系統(tǒng)、小鼠系統(tǒng)，現(xiàn)在也在臨床樣本上做。我們發(fā)覺最重要的兩個(gè)方向：一個(gè)是發(fā)育，一個(gè)是免疫。在發(fā)育、免疫里面最重要的功能，都是把特定的信號(hào)以細(xì)胞因子、催化因子等形式來存在，在特定的時(shí)間遞送到特定的地點(diǎn)上，從而起到在系統(tǒng)水平上調(diào)節(jié)機(jī)體反應(yīng)的作用。你可以把它想象成一個(gè)城市里面的紅綠燈系統(tǒng)，或者是一個(gè)交通指揮系統(tǒng)。

問：遷移體的異常與哪些疾病有關(guān)，未來能針對(duì)遷移體開發(fā)出新療法嗎？

俞立：這確實(shí)是我們正在做的?，F(xiàn)在我的實(shí)驗(yàn)室里面任何時(shí)候都有各個(gè)醫(yī)院來的醫(yī)生，年輕醫(yī)生在他們的臨床實(shí)踐里面已經(jīng)發(fā)覺有遷移體的存在。他們帶著問題到我的實(shí)驗(yàn)室，利用我們的技術(shù)、對(duì)遷移體的理解，以及做好的動(dòng)物疾病模型來推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。

我們發(fā)現(xiàn)遷移體跟心血管疾病，尤其是去年發(fā)表的一篇文章，發(fā)掘遷移體是凝血系統(tǒng)的一個(gè)核心成分。那么問題就來了，遷移體太多的時(shí)候怎么辦，會(huì)不會(huì)引起異常凝血，是不是會(huì)引起心梗，會(huì)不會(huì)引起腦梗。我們有的研究成果已經(jīng)在大規(guī)模地做IIT（臨床研究），所謂的IIT就是和醫(yī)生一起合作的臨床研究，我們已經(jīng)收集了上千個(gè)病人的樣品，目前的data是非常有意思。遷移體還與其他疾病有關(guān)，比如說腫瘤的發(fā)生發(fā)展，尤其是腫瘤的轉(zhuǎn)移方面。

事實(shí)上，我們的一部分技術(shù)已經(jīng)轉(zhuǎn)化到一家公司：Migrasome Therapeutic。這個(gè)公司主要目的就是利用遷移體作為新的診療手段，他們起了一個(gè)很容易記的名字3R：Read、Rebuild、Rectify。Read是通過遷移體上面帶有的信息，找出哪些信息是跟疾病相關(guān)，再來做診斷；Rebuild是利用遷移體作為機(jī)體里面的信號(hào)傳送系統(tǒng)，讓它來轉(zhuǎn)我們的藥物；Rectify則是修正，利用遷移體作為一個(gè)靶點(diǎn)，當(dāng)遷移體太多引起的疾病時(shí)，對(duì)它進(jìn)行修正。

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