撰文丨李淡寧

癌癥能夠引發(fā)患者全身代謝的顯著變化, 這種現(xiàn)象在癌癥惡病質(zhì)(cancer cachexia,CCx) 中尤為明顯。CCx是一種多因素綜合征，其特征是體重不自主地大幅下降。根據(jù)腫瘤類型，50%-80%的癌癥患者患有CCx。CCx是系統(tǒng)性炎癥、能量消耗增加、分解代謝增加和食欲不振等多種因素共同作用的結(jié)果，由腫瘤和宿主來源因素誘導(dǎo)。各種腫瘤來源蛋白的循環(huán)水平升高被認(rèn)為是 CCx 的介質(zhì)。這些因素要么直接驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵靶組織（如肌肉和脂肪組織）的分解代謝過程，要么引發(fā)導(dǎo)致全身性消耗的宿主反應(yīng)。特定的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素 (IL)-6、生長分化因子 15 和白血病抑制因子，被認(rèn)為在 CCx 的病因?qū)W中起著核心作用，可將 CCx 與體重穩(wěn)定的癌癥狀態(tài)區(qū)分開來。雖然大量的研究集中于闡明控制骨骼肌和脂肪組織消耗過程的機(jī)制，但對肝臟的作用關(guān)注較少。最近的研究還將 CCx 與肝功能和炎癥的變化聯(lián)系起來。然而，對 CCx 肝細(xì)胞特異性變化的分子水平洞察以及它們?nèi)绾闻c體重穩(wěn)定的癌癥的區(qū)別仍然有限，而且肝細(xì)胞分泌 蛋白是否會(huì)導(dǎo)致全身性組織消耗尚不清楚。

近日，德國環(huán)境健康研究中心慕尼黑亥姆霍茲糖尿病與癌癥研究所（IDC）Mauricio Berriel Diaz和Stephan Herzig團(tuán)隊(duì)，在

Cell

為了研究CCx中肝細(xì)胞特異性的變化，本文研究人員采用“特定細(xì)胞類型標(biāo)記細(xì)胞核分離法”（isolation of nuclei tagged in specific cell types, INTACT）從不同體重穩(wěn)定型癌癥和CCx小鼠模型的肝細(xì)胞中分離細(xì)胞核。對全肝和 GFP+肝細(xì)胞核進(jìn)行RNA測序 (RNA-seq) 及ATAC-seq。鑒定出5,534個(gè)基因，這些基因在GFP+細(xì)胞核或全肝細(xì)胞核中，在一種或多種條件下發(fā)生顯著改變；k均值聚類分析將這些基因分為9個(gè)基因簇（GC1-GC9）。在惡病質(zhì)進(jìn)展過程中，肝細(xì)胞中激活的基因 (GC3) 在氨基酸代謝/分解代謝過程和急性期反應(yīng)通路中富集，而惡病質(zhì)進(jìn)展與肝細(xì)胞中參與蛋白質(zhì)折疊 (GC4) 和脂肪酸代謝 (GC6) 的基因受到抑制有關(guān)。并且研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GC3和GC8尤其含有許多編碼分泌蛋白的基因；提示肝細(xì)胞可能通過某種途徑影響惡病質(zhì)的進(jìn)展。接著，研究人員對其背后的機(jī)制進(jìn)行了探索，他們發(fā)現(xiàn)NR1D2和RORC與惡病質(zhì)進(jìn)展過程高度相關(guān)；它們與晝夜節(jié)律鐘的關(guān)鍵成員核激素受體家族REV-ERB和視黃酸孤兒相關(guān)受體（ROR）相關(guān)。肝細(xì)胞特異性REV-ERBα (Nr1d1編碼) 和REB-ERBβ缺陷的健康小鼠公開RNA測序數(shù)據(jù)整合分析結(jié)果顯示，NR1D2/RORC的靶基因在本文RNA測序數(shù)據(jù)的 GC3區(qū)特別富集；GC3簇基因在肝臟REV-ERBα和REB-ERBβ缺陷的小鼠中，在環(huán)境時(shí)鐘（zeitgeber time, ZT）10時(shí)優(yōu)先被誘導(dǎo)；表明REV-ERBs表達(dá)下調(diào)驅(qū)動(dòng)惡病質(zhì)發(fā)展。

鑒于上述數(shù)據(jù)已確定Nr1d1表達(dá)下降是肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化的潛在驅(qū)動(dòng)因素，研究人員想測試REV-ERBα的過表達(dá)是否會(huì)對 CCx的發(fā)育產(chǎn)生影響。BALB/c小鼠注射表達(dá)REV-ERBα或GFP的腺相關(guān)病毒 (AAV) 數(shù)據(jù)證實(shí)，過表達(dá)REV-ERBα使惡病質(zhì)癥狀得到緩解。由于GC3簇基因在肝臟REV-ERBα和REB-ERBβ缺陷型小鼠中在環(huán)境時(shí)鐘10時(shí)被優(yōu)先誘導(dǎo)，而GC3簇基因中有大量編碼分泌肝臟因子的基因；于是研究人員著手尋找受REV-ERB調(diào)控的且介導(dǎo)組織耗費(fèi)的肝臟因子。通過對比GC3簇編碼分泌蛋白的基因在CCx的肝臟細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)水平，研究人員挑選了13個(gè)最佳候選肝臟分泌因子；同時(shí)進(jìn)一步在REV-ERBα/β缺陷型小鼠檢測最佳候選肝臟分泌因子的表達(dá)水平，其中 Lbp (lipopolysaccharide binding protein)、Itih3 (inter-alpha-trypsin inhibitor heavy-chain H3)、Cxcl14 (chemokine (C-X-C motif) ligand 14) 及Igfbp1 (insulin-like-growth-factor-binding protein 1)，在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)下被顯著誘導(dǎo)。隨后，研究人員分析了已發(fā)表的肝臟過表達(dá)REV-ERBα轉(zhuǎn)基因小鼠數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Lbp，Itih3與Igfbp1在光照期間表達(dá)水平顯著下調(diào)。最后，研究人員檢測了癌癥惡病質(zhì)患者血液中，上述肝臟因子的水平。與健康人群比較，癌癥惡病質(zhì)患者血液中的LBP, ITIH3與IGFBP1水平顯著升高。在胰腺癌癥患者群組中（24穩(wěn)定體重，44惡病質(zhì)），惡病質(zhì)患者血液中的LBP, ITIH3與IGFBP1水平顯著升高。在肺癌群組中（49穩(wěn)定體重，23惡病質(zhì)），惡病質(zhì)患者血液中的LBP, ITIH3與IGFBP1水平亦顯著升高。

綜上所述，本文采用全新視角，闡述了生物鐘、肝臟分泌因子及癌癥惡病質(zhì)之間的關(guān)系；邏輯思路慎密而又清晰，數(shù)據(jù)層次精準(zhǔn)并充分，整篇文章內(nèi)容簡略而不簡單。研究內(nèi)容包含了各種充足的小鼠模型數(shù)據(jù)，同時(shí)也囊括了病人的數(shù)據(jù)。未來研究，可從小鼠在活動(dòng)-靜息期間的生理活動(dòng)出發(fā)，如夜間給食與禁食條進(jìn)行，肝臟分泌因子與癌癥惡病質(zhì)之間的關(guān)系，進(jìn)一步挖掘癌癥惡病質(zhì)深層的調(diào)控機(jī)制；為人類解決癌癥惡病質(zhì)無藥可用的局面。

值得一提的是，同期來自美國寺崎生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究所的沈西凌團(tuán)隊(duì)在Cell上在線發(fā)表題為Vagal blockade of the brain-liver axis deters cancer-associated cachexia的文章，探討了迷走神經(jīng)在CAC發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)功能障礙介導(dǎo)了腫瘤對肝臟代謝的影響，導(dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生，首次揭示神經(jīng)炎癥通過迷走神經(jīng)遠(yuǎn)程調(diào)控肝臟代謝的上游驅(qū)動(dòng)分子機(jī)制，并證明通過各種侵入性或非侵入性方法阻斷右側(cè)頸迷走神經(jīng)，可以緩解惡病質(zhì)，將惡病質(zhì)的進(jìn)展與腫瘤負(fù)荷解耦，并可與化療協(xié)同作用以改善小鼠的整體健康和生存率。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00741-X

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.016

制版人： 十一

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