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何以完美診斷？唯有早期發(fā)現(xiàn)

撰文| 覃小燕

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋML）是急性髓系白血病的一種，由早期FAB分型的M3到目前WHO分類的APL，其特點(diǎn)是外周血和骨髓中可見大量異常早幼粒細(xì)胞，易出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙、出血，患者早期病死率高[1]。

外周血易獲取，因此早期通過外周血細(xì)胞形態(tài)發(fā)現(xiàn)異常早幼?；虿窭?xì)胞對患者的臨床救治及最終預(yù)后具有重要積極作用。

案例經(jīng)過

患者于1年前在我院診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)”，給予口服“甲巰咪唑 治療。4月前，患者因體重增加停藥，1周前再次出現(xiàn)心慌、乏力、胸悶、怕熱等癥狀，自行加用“甲巰咪唑”口服治療，后于我院門診內(nèi)分泌科就診，門診以“甲狀腺功能亢進(jìn)、粒細(xì)胞缺乏”收入內(nèi)分泌科。

體格檢查：T 36.5℃、P 102次/分、R 18次/分、BP 120/88mmHg，身高163cm，體重67.50Kg，神志清楚，雙眼無突出，頸軟，雙側(cè)甲狀腺I度腫大，無壓痛，可聞及血管雜音，雙肺呼吸音清晰，心率律齊，無雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫，手抖征陽性。

3月20日，患者因白細(xì)胞低請血液科會(huì)診，考慮患者粒細(xì)胞缺乏與甲亢及藥物相關(guān)，建議減量或者換藥治療；行自身抗體19項(xiàng)檢查，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子250ug QD至白細(xì)胞恢復(fù)正常，給予地榆升白片治療，臨床升白治療中隔天監(jiān)測血常規(guī)。

3月23日送檢血常規(guī)標(biāo)本后，由于觀察到散點(diǎn)圖異常，進(jìn)行了血涂片鏡檢，發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細(xì)胞，在血常規(guī)報(bào)告中進(jìn)行了備注，并電話告知醫(yī)生速請血液科會(huì)診、加查外周血細(xì)胞形態(tài)分析。臨床接收到報(bào)告后停用升白藥物。

3月23日血常規(guī)首次提示有異常早幼粒細(xì)胞

再次請血液科會(huì)診，建議：1. 監(jiān)測血常規(guī)、外周血細(xì)胞形態(tài)、心肌酶4項(xiàng)，必要時(shí)骨髓穿刺活檢（外送流式）；2. 必要時(shí)轉(zhuǎn)血液科診治。

3月25日復(fù)查血常規(guī)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.58×109/L↓，報(bào)告臨床危急值，內(nèi)科醫(yī)生加查外周血細(xì)胞形態(tài)，隨后患者轉(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步治療。

3月25日外周血形態(tài)學(xué)報(bào)告

3月26日，血液科申請外周血涂片檢查，由于我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常早幼粒細(xì)胞了，便有了一個(gè)病情的大致方向，著力于尋找特異性標(biāo)志——Auer小體/柴捆細(xì)胞。

因?yàn)榧?xì)胞數(shù)量少，所以需要對涂片方法進(jìn)行改進(jìn)。標(biāo)本改進(jìn)處理：將血常規(guī)標(biāo)本離心，然后吸取白細(xì)胞層進(jìn)行手工推片染片，提高了涂片上的白細(xì)胞數(shù)，從而提升檢出率。在經(jīng)過了多張片子的閱覽后，終于發(fā)現(xiàn)了它——柴捆細(xì)胞。

3月26日外周血形態(tài)學(xué)報(bào)告

案例分析

▌血常規(guī)進(jìn)展結(jié)果：

患者入院早期血常規(guī)值及對應(yīng)散點(diǎn)圖

▌檢驗(yàn)結(jié)果分析：

通過分析上述血常規(guī)計(jì)數(shù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)升白針劑加口服藥雙藥輪番上陣均不能取得顯著效果，藥一停，白細(xì)胞立馬掉下來了。

通過觀察相應(yīng)散點(diǎn)圖，發(fā)現(xiàn)可能存在異常細(xì)胞，但與文獻(xiàn)2研究給出的三種散點(diǎn)圖相比，本案散點(diǎn)圖特異性不強(qiáng)。最終還是要回到最基本的鏡檢，開始異常細(xì)胞的尋找。結(jié)果分析需要結(jié)合散點(diǎn)圖，最終回到顯微鏡下一探究竟。

3月23日的血常規(guī)報(bào)告提示可見異常早幼粒細(xì)胞，但臨床醫(yī)生及患者并不認(rèn)同該報(bào)告。APL主要表現(xiàn)為血小板減少和凝血紊亂引起的出血，典型體征為皮膚黏膜出血，而該患者并沒有出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，患者自我感覺良好，不相信自己是白血病，拒絕骨穿。內(nèi)分泌科隨之請了血液科會(huì)診。

實(shí)驗(yàn)室將患者的標(biāo)本推片鏡檢尋找Auer小體。第一次進(jìn)行儀器推片觀察，由于白細(xì)胞總數(shù)低，涂片中只有很少細(xì)胞，不利于觀察。后續(xù)便進(jìn)行了方法的改進(jìn)，之后將濃縮的細(xì)胞推了六張片子，在多位老師的共同鏡檢下發(fā)現(xiàn)了Auer小體，便將這一發(fā)現(xiàn)告知臨床醫(yī)生，后續(xù)進(jìn)行了再次會(huì)診并轉(zhuǎn)入血液科。

25日、26日內(nèi)分泌與血液科均監(jiān)測了外周血細(xì)胞形態(tài)，在25日發(fā)現(xiàn)了典型的雙核型、肺葉樣異常早幼粒細(xì)胞，高度懷疑異常早幼粒細(xì)胞白血病。

異常早幼粒與正常早幼粒在形態(tài)學(xué)上的區(qū)別在于核漿發(fā)育不平衡，重點(diǎn)在細(xì)胞核的觀察，包括染色質(zhì)疏松細(xì)致、核仁易見等。在26日，我們按照之前提高白細(xì)胞數(shù)的方法繼續(xù)尋找確診標(biāo)志——柴捆細(xì)胞。功夫不負(fù)有心人，終于在26日的標(biāo)本中找到了一個(gè)典型的柴捆細(xì)胞，并報(bào)告于外周形態(tài)結(jié)果中。這一細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了我們最開始提出的診斷建議，早于臨床癥狀出現(xiàn)之前，提前了患者的治療時(shí)間，減輕了的患者痛苦。

25-26日外周血細(xì)胞形態(tài)圖片

▌骨髓及融合基因檢查結(jié)果

• 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

符合急性早幼粒細(xì)胞白血病骨髓象。

• 骨髓流式

流式細(xì)胞結(jié)果符合急性早幼粒細(xì)胞白血病免疫表型，細(xì)胞約占有核細(xì)胞總數(shù)的72.2%；其免疫表型為：CD34-，CD117+，CD33+，CD13+，HLADR-，CD64+，CD14-，CD56-，CD19-，CD7-，CD2-，CD5-，CD20-。

• 骨髓活檢

結(jié)合免疫組化，符合急性髓系白血病，考慮急性早幼粒細(xì)胞白血?。ㄓ字杉?xì)胞約占80%，MF-0級(jí)）。

• 髓系白血病常見融合基因篩查

PML::RARa 陽性。FISH檢測到 PML::RARa 融合基因。

骨髓涂片

至此，后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了早期外周血形態(tài)報(bào)告，急性早幼粒細(xì)胞白血病低危組診斷明確。給予患者維甲酸+砷劑雙藥聯(lián)合治療，這也是國內(nèi)對中、低危APL的推薦治療方案[1-4]，具有達(dá)到完全緩解期短、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，另加激素預(yù)防分化綜合征。

此病例在整個(gè)誘導(dǎo)分化、鞏固、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療中，患者狀態(tài)良好、血象及凝血指標(biāo)穩(wěn)定，整個(gè)治療期間沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，醫(yī)方治療輕松，患方心態(tài)良好。

患者血常規(guī)PLT變化

患者凝血功能FIB變化

總結(jié)

此病例輾轉(zhuǎn)兩個(gè)科室，檢驗(yàn)科三道提示、血液?？苾纱螘?huì)診。對于這一兇險(xiǎn)的疾病，盡量早發(fā)現(xiàn)、早治療。

這類病人早期往往就診于各種臨床科室，臨床?？品值脑絹碓郊?xì)，但檢驗(yàn)科發(fā)放了全院的血常規(guī)報(bào)告單，從大量的血常規(guī)中篩查出異常血象需要高度的職業(yè)敏感性。對于這些異常報(bào)告，需要后續(xù)鏡檢工作確認(rèn)，想要發(fā)現(xiàn)疾病的本質(zhì)需要一定的理論與形態(tài)基本功。

在外周血中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，異常細(xì)胞是不是異常早幼粒？當(dāng)你有此疑問時(shí)去掃片尋找，找出典型的細(xì)胞一切問題就都不是問題了。比如“柴捆樣”Auer小體是確診急性早幼粒細(xì)胞白血病的有力證據(jù)。這需要一定的鏡檢實(shí)力以及工作經(jīng)驗(yàn)。

對于臨床疑是APL診斷的病例，需要臨床醫(yī)生與檢驗(yàn)科醫(yī)生多方位溝通，以辨別診斷；對于檢驗(yàn)科在工作中發(fā)現(xiàn)的疑是APL的病例，要盡快通過形態(tài)學(xué)確認(rèn)，主動(dòng)報(bào)告臨床，有些實(shí)驗(yàn)室把確認(rèn)的異常早幼粒認(rèn)定為危急值，也是很好的機(jī)制。

低值白細(xì)胞患者很容易漏檢，延誤治療的最佳時(shí)機(jī)，造成患者死亡。通過改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法如離心取白膜層制片，或人為調(diào)配成高白標(biāo)本制片，對異常腫瘤細(xì)胞的檢出具有事半功倍的效果。

實(shí)驗(yàn)室有能力早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告可以使臨床醫(yī)生處理這一兇險(xiǎn)疾病時(shí)游刃有余；使患者擁有一個(gè)良好的機(jī)體狀態(tài)接受治療。此患者在誘導(dǎo)分化、鞏固、維持治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，截止到投稿，患者血常規(guī)數(shù)據(jù)、散點(diǎn)圖、外周血細(xì)胞形態(tài)、微小殘留灶檢查顯示完全緩解狀態(tài)，按期返院維持治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] 范曉雪,王三斌.急性早幼粒細(xì)胞白血病治療的研究進(jìn)展[J].國際輸血及血液學(xué)雜志,2017,3（40）

[2] 周杰,楊小理,李嬌麗,文婭,張迅.Sysmex-XN WDF 通道散點(diǎn)圖對急性早幼粒細(xì)胞白血病的價(jià)值[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2020,37（20）.

[3] 陳進(jìn),季美華,張瑾,胡彩華,陶健.36例急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,4（32）.

[4] 李森,王書杰.急性早幼粒細(xì)胞白血病治療方案的優(yōu)化研究[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2016,4，（36）

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