糖尿病腎病 (DKD) 因缺乏有效治療，在全球范圍內(nèi)造成了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。腎小管中高水平的線粒體氧化應(yīng)激 (mtROS) 和線粒體損傷是 DKD 進(jìn)展的始動因素和核心驅(qū)動因素。然而，目前抗氧化藥物的療效受到極大限制，主要原因是難以同時突破腎小球屏障并靶向作用于腎小管線粒體，以及其對慢性 DKD 的持續(xù)治療能力有限。

2025年7月6日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部黃瓊、中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院艾可龍共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為“Adaptive Antioxidant Nanomedicines Inhibit Ferroptosis in Renal Tubular Epithelial Cells to Alleviate Diabetic Kidney Disease”的研究論文。該研究報道了一種硒包埋的自適應(yīng)抗氧化納米藥物 (AAN)，該藥物表面帶負(fù)電荷，具有高度的線粒體靶向性，能夠穿過腎小管并在 DKD 患者受損的腎小管線粒體中高度富集。

AAN 可以清除 mtROS 并釋放可溶性硒，硒隨后被轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的生物活性酶——GPX4，通過發(fā)揮自適應(yīng)抗氧化作用，有效抑制鐵死亡并保護(hù)線粒體。在DKD小鼠模型中，AAN治療可有效恢復(fù)腎功能，且每4天10 mg·kg?1劑量的治療效果顯著優(yōu)于每日200 mg·kg?1劑量的二甲雙胍?？偠灾?，本研究為增強(qiáng)抗氧化療法的效果，突破DKD治療中的病理障礙提供了一種有前景的策略。

全球糖尿病患者數(shù)量大幅增長，已超過8億。糖尿病可引起一系列微血管并發(fā)癥，其中糖尿病腎病（DKD）因其高發(fā)病率（占糖尿病患者的20%～40%）而備受關(guān)注。目前，DKD的治療僅限于應(yīng)用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑控制血壓，以及應(yīng)用二甲雙胍和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑控制血糖。這些方法雖然具有一定的腎臟保護(hù)作用，但治療效果并不理想，且難以抑制DKD進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）。由于缺乏有效的干預(yù)措施，DKD的10年死亡率高達(dá)31.1%。事實上，糖尿病合并慢性腎臟病的全因死亡風(fēng)險甚至高于心肌梗死。糖尿病腎病 (DKD) 患者群體龐大且不斷增長，造成了巨大的社會和醫(yī)療支出，而有效緩解 DKD 的治療手段是亟待解決且遠(yuǎn)未得到滿足的醫(yī)療需求。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，DKD 中的腎小球損傷既不是早期腎臟損害的主要事件，也不是 DKD 進(jìn)展的決定因素。因此，腎小管損傷發(fā)生早于腎小球損傷，并且在 DKD 中更為關(guān)鍵。在 DKD 患者出現(xiàn)蛋白尿排泄和腎臟組織學(xué)缺陷之前，已觀察到近端小管上皮細(xì)胞 (PTEC) 的線粒體動力學(xué)改變，這表明 PTEC 的線粒體功能障礙是 DKD 的一個始動因素。腎臟是一個富含線粒體的器官，其含量僅次于心臟。重吸收是近端小管的主要功能，這種主動的重吸收過程消耗大量能量，導(dǎo)致PTECs內(nèi)的線粒體密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他腎臟細(xì)胞。在DKD早期，高糖等多種因素導(dǎo)致mtROS大幅升高，誘導(dǎo)PTECs線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，從而造成腎組織損傷和腎功能喪失。此外，在DKD中，由于慢性高糖和氧化應(yīng)激，PTECs易發(fā)生鐵沉積和脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡，誘發(fā)炎癥細(xì)胞浸潤，引起腎臟纖維化，最終導(dǎo)致ESRD。因此，PTECs內(nèi)高水平的mtROS和隨之而來的線粒體功能障礙是DKD腎小管病變的病理核心，尤其是在早期腎臟損傷中。盡管如此，目前尚無抗氧化劑被批準(zhǔn)用于臨床治療糖尿病腎?。―KD）。其根本原因是常見的抗氧化劑在體內(nèi)往往缺乏線粒體靶向性和腎小管靶向性。通過對抗氧化劑進(jìn)行線粒體靶向基團(tuán)修飾，可以使其具備一定的線粒體靶向能力。然而，目前常見的線粒體靶向基團(tuán)如三苯基膦通常帶高正電荷。經(jīng)過線粒體靶向基團(tuán)修飾的抗氧化劑在體內(nèi)會優(yōu)先在肝臟或肺部而非腎臟中蓄積，從而顯著降低其生物利用度并增加毒副作用。此外，PTEC中的ROS水平是一個穩(wěn)態(tài)過程。ROS也是重要的生物信號分子，過度清除ROS會導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。由于DKD是一種慢性疾病，需要長期或重復(fù)使用抗氧化劑，導(dǎo)致全身ROS波動，并因其毒性和非特異性分布而導(dǎo)致副作用和治療效果降低。迫切需要一種能夠靶向線粒體并自適應(yīng)消除mtROS以恢復(fù)PTEC中線粒體功能的帶負(fù)電荷的抗氧化納米藥物。

在此，我們開發(fā)了一種新穎的自適應(yīng)抗氧化策略，通過一種高度靶向線粒體的自適應(yīng)抗氧化納米藥物 (AAN) 來有效治療糖尿病腎病 (DKD)。AAN 是一種硒摻雜碳復(fù)合納米顆粒，由硒代半胱氨酸在堿性條件下溫和熱分解而成。AAN 因其豐富的硒和酚羥基，能夠有效清除各種活性氧 (ROS)。此外，AAN 繼承了硒代半胱氨酸的氨基乙酸基團(tuán)，確保 AAN 不僅帶負(fù)電荷，而且具有高度的線粒體靶向性。在先前的研究中，帶正電荷的基團(tuán)常被用于線粒體靶向，這主要是因為線粒體膜上含有豐富的帶負(fù)電荷的磷脂。然而，除了磷脂之外，線粒體膜還含有極其豐富的線粒體膜蛋白，這為利用帶負(fù)電荷基團(tuán)進(jìn)行靶向治療提供了一種潛在的策略。在DKD小鼠中，靜脈注射的AAN在腎臟中高度富集，并且由于其極小的粒徑，可以穿過腎小球屏障到達(dá)PTEC。隨后，AAN在PTEC的線粒體中高度富集，清除過量的線粒體ROS并釋放可溶性硒，而PTEC可以高效地將可溶性硒轉(zhuǎn)化為GPX4。 GPX4作為一種關(guān)鍵的抗氧化酶，能夠自動適應(yīng)氧化還原環(huán)境的變化，精準(zhǔn)調(diào)控PTEC內(nèi)的氧化還原平衡，抑制鐵超載，降低脂質(zhì)過氧化，從而保護(hù)PTEC免于鐵死亡。正是基于這種高效的自適應(yīng)抗氧化策略，AAN顯著改善了DKD小鼠的腎功能，減輕了腎臟損傷，抑制了纖維化的進(jìn)程，其效果顯著優(yōu)于2型糖尿病的一線藥物二甲雙胍。這一創(chuàng)新的治療策略為DKD的治療提供了有效的途徑，也為靶向細(xì)胞死亡機(jī)制的研究及臨床應(yīng)用開辟了新的方向。

圖1 AAN的合成、線粒體靶向和DKD的發(fā)生（圖源自Advanced Science）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505168