【導(dǎo)讀】PD-1已被證實(shí)可通過其磷酸化激活胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）通路。然而，MET 激活的免疫調(diào)節(jié)后果仍知之甚少。

7月17日，復(fù)旦大學(xué)/天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“The Evolutionary Trajectory and Prognostic Value of GITR+ Tregs Reprogramed by Tumor-Intrinsic PD-1/c-MET Signaling in Pancreatic Cancer”，本研究證實(shí)了磷酸化 MET（p-MET）與腫瘤內(nèi)在 PD-1 之間存在顯著的正相關(guān)，兩者均獨(dú)立地與不良預(yù)后相關(guān)。p-MET 水平升高與 CD8+ T 細(xì)胞細(xì)胞毒性降低以及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）浸潤增加相關(guān)。與 KLF2?初始 Tregs 相比，GITR? Tregs 表現(xiàn)出活化表型，并增強(qiáng)了免疫調(diào)節(jié)標(biāo)志物的表達(dá)。亞組分析進(jìn)一步表明，GITR? Treg 浸潤增加削弱了血清 CA19-9 的預(yù)后效用，突顯了這一 Treg 亞群的免疫抑制主導(dǎo)地位。從機(jī)制上講，MET-IL-23-STAT4 軸協(xié)調(diào)了 PDAC 中 GITR? Treg 介導(dǎo)的免疫逃逸。在體內(nèi)，MET 抑制和 GITR 激動(dòng)劑協(xié)同作用，增強(qiáng)原位 PDAC 模型中的抗腫瘤免疫。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，MET 信號(hào)傳導(dǎo)和 GITR? 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞是可作用的靶點(diǎn)，有助于對(duì)抗胰腺導(dǎo)管腺癌中的免疫逃逸，并提高免疫治療策略的療效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500806

背景知識(shí)

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種極其兇險(xiǎn)的癌癥，全球發(fā)病率較低，但仍是致死率最高的惡性腫瘤之一，五年生存率低于 13%，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。盡管免疫療法在治療多種癌癥方面取得了顯著進(jìn)展，但其在 PDAC 治療中的效果仍然有限。造成這種情況的原因是多方面的，其中一個(gè)主要因素是 PDAC 具有高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。這種 TME 富含腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）和 M2 巨噬細(xì)胞等成分，這些成分有助于癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)。這些免疫抑制成分主要由腫瘤細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）之間的相互作用驅(qū)動(dòng)，包括 PD-1/PD-L1 軸、CXCL1/CXCR2 軸和 TGF-β/TGF-βR 軸等通路。靶向和調(diào)節(jié)這些相互作用或 TME 中的免疫抑制成分，為提高 PDAC 免疫療法的有效性提供了有前景的策略。

MET 抑制與 GITR 激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用的治療潛力

02

為了評(píng)估靶向 MET-GITR? 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞軸的治療相關(guān)性，研究人員采用了一種源自 KPC 的原位胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠模型。鑒于先前的證據(jù)表明，GITR 激動(dòng)劑能夠削弱調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用，同時(shí)增強(qiáng)效應(yīng) T 細(xì)胞的活性，研究人員給予 GITR 激動(dòng)劑 DTA-1 與 MET 抑制劑 INC280 聯(lián)合用藥。

研究人員將小鼠隨機(jī)分為四個(gè)治療組：1）對(duì)照組（溶劑+IgG），2）INC280 單藥治療組（MET 抑制劑+IgG），3）DTA-1 單藥治療組（溶劑+GITR 激動(dòng)劑），4）聯(lián)合治療組（INC280 + DTA-1）。兩種單藥治療均顯著降低了腫瘤負(fù)荷，而聯(lián)合治療則產(chǎn)生了最顯著的腫瘤抑制效果。為評(píng)估免疫機(jī)制，研究人員對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。INC280 和 DTA-1 均顯著降低了總調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）和 CD4? T 細(xì)胞中 GITR? Treg 的頻率。尤其是，只有 INC280 降低了 CD4? 細(xì)胞群中的總調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量，而聯(lián)合治療并未進(jìn)一步增強(qiáng)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的耗竭，這表明 MET 抑制和 GITR 激動(dòng)作用通過不同的且非冗余的機(jī)制發(fā)揮作用。

MET 抑制劑與 GITR 激動(dòng)劑聯(lián)合使用可抑制胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展

對(duì) CD8? T 細(xì)胞的表型分析揭示了對(duì)耗竭和效應(yīng)功能的不同影響。所有治療組均顯著減少了 TIM-3?PD-1? 耗竭 CD8? T 細(xì)胞。DTA-1 單藥治療降低了 TIGIT 和 TIM-3 的表達(dá)，而 INC280 選擇性地下調(diào)了 TIM-3，對(duì) TIGIT 或 PD-1 沒有顯著影響。尤其是，聯(lián)合治療顯著增加了 CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性標(biāo)志物，包括 GzmB、IFN-γ 和 TNF-α，同時(shí)減少了耗竭標(biāo)志物，表明細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的功能重編程得到了增強(qiáng)。

綜上，這些發(fā)現(xiàn)表明 MET 抑制和 GITR 激動(dòng)劑協(xié)同作用可增強(qiáng)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的抗腫瘤免疫。INC280 主要通過靶向免疫抑制性調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）發(fā)揮作用，而 DTA-1 則有助于恢復(fù) CD8? T 細(xì)胞的效應(yīng)功能并緩解其耗竭。聯(lián)合治療具有累加的免疫調(diào)節(jié)作用，通過協(xié)同激活效應(yīng) T 細(xì)胞反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的腫瘤控制。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500806

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