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告別昂貴、侵入性的診斷方式，AD診斷正在迎來新折點(diǎn)

撰文：王大寶

在應(yīng)對阿爾茨海默?。ˋD）這一日益嚴(yán)峻的全球公共健康挑戰(zhàn)中，傳統(tǒng)診斷手段如腦脊液（CSF）檢測和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）雖具權(quán)威性，卻因獲取門檻高、費(fèi)用昂貴及操作侵入性強(qiáng)，限制了廣泛應(yīng)用。如何實(shí)現(xiàn)更早期、更便捷且更具可及性的診斷，已成為臨床實(shí)踐中的核心議題。為此，2025年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）發(fā)布了《阿爾茨海默病協(xié)會(huì)關(guān)于在專科護(hù)理環(huán)境中使用血液生物標(biāo)志物對疑似阿爾茨海默病進(jìn)行診斷檢查的臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱指南），專家組成員Malavika P. Tampi教授和Marc Suarez-Calvet教授作為主講人，在大會(huì)現(xiàn)場解讀研究設(shè)計(jì)與關(guān)鍵成果，并展望未來的研究方向與實(shí)施路徑。

圖1《阿爾茨海默病協(xié)會(huì)關(guān)于在?？谱o(hù)理環(huán)境中使用血液生物標(biāo)志物對疑似阿爾茨海默病進(jìn)行診斷檢查的臨床實(shí)踐指南》公布

指南制定背景與核心臨床問題框架

指南專家Malavika P. Tampi教授（以下簡稱Tampi教授）首先介紹了各位專家組成員（圖2），該小組的研究范圍側(cè)重于客觀認(rèn)知障礙患者，包括輕度認(rèn)知障礙（MCI）或癡呆癥患者，本次指南的首版僅回顧了認(rèn)知障礙患者在記憶障礙?？普兆o(hù)機(jī)構(gòu)中接受血液生物標(biāo)志物（BBM）檢測的相關(guān)證據(jù)。

圖2 指南專家小組

該專家組開展了一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧，以評估BBM在檢測AD病理方面的診斷準(zhǔn)確性。所關(guān)注的BBM包括血漿磷酸化tau蛋白（p-tau）和淀粉樣β蛋白（Aβ）檢測，檢測以下分析物：p-tau217、p-tau217與非p-tau217的比值 ×100（%p-tau217）、p-tau181、p-tau231以及Aβ42與Aβ40的比值。參考標(biāo)準(zhǔn)檢測包括CSF、AD生物標(biāo)志物、淀粉樣蛋白PET或神經(jīng)病理學(xué)。專家組采用“推薦、評估、制定和評價(jià)分級”（GRADE）方法評估證據(jù)的確定性，并采用GRADE證據(jù)到?jīng)Q策（EtD）框架制定推薦。

Tampi教授指出AD領(lǐng)域的研究日新月異，哪怕僅有一項(xiàng)大樣本高質(zhì)量研究，也可能改變當(dāng)前對某種檢測的評估結(jié)果。因此專家組構(gòu)建了PICO框架來組織研究問題。這些問題得到了指南小組的討論并確認(rèn)了優(yōu)先排序。表1是構(gòu)建指南推薦所依據(jù)的核心臨床問題結(jié)構(gòu)，目標(biāo)是評估新型BBM與傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷手段的對比效能，為判斷這些血液檢測是否可作為可靠的臨床工具提供依據(jù)。

表1 血液生物標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南（BBM CPG）的PICO臨床問題框架

Tampi教授簡單介紹指南的研究框架后Marc Suarez-Calvet教授進(jìn)一步詳細(xì)講解了指南內(nèi)容。

BBM檢測的應(yīng)用及目前研究的局限性

BBM在AD診斷中的兩種臨床角色：分診檢測與確診檢測。Marc Suarez-Calvet教授總結(jié)該檢測在兩種臨床情境下的使用方式及所需達(dá)到的優(yōu)先性能閾值如下表所示。

表2 BBM在AD診斷中的作用

指南對此的推薦意見：

★ 對于?？凭驮\的客觀性認(rèn)知障礙患者，建議使用高敏感性BBM檢測作為阿爾茨海默病診斷流程的初步篩查工具。（條件性推薦，證據(jù)確定性低）

★ 對于需要進(jìn)一步確診的專科患者，建議使用高敏感性和高特異性的BBM檢測作為阿爾茨海默病診斷流程中的確認(rèn)工具。（條件性推薦，證據(jù)確定性低）

圖3證據(jù)基礎(chǔ)評估流程

注：本研究的證據(jù)基礎(chǔ)構(gòu)建截止至2024年11月，共篩選1050篇文獻(xiàn)，初篩后多數(shù)因標(biāo)題與摘要不符被排除。共356項(xiàng)研究進(jìn)入全文評估，僅49項(xiàng)納入最終評估。主要排除原因包括：受試人群混合認(rèn)知受損與未受損個(gè)體，無法回答特定臨床問題；未采用有效參考標(biāo)準(zhǔn)（如缺乏生物標(biāo)志物驗(yàn)證）；以及數(shù)據(jù)不完整，如缺乏真陽性/陰性與假陽性/陰性等信息，或僅報(bào)告AUC而無其他檢測指標(biāo)，限制了薈萃分析的開展。

回顧整個(gè)研究，Marc Suarez-Calvet教授提及數(shù)據(jù)處理過程中面臨著諸多困難，首先是原始數(shù)據(jù)本身的局限性，下列因素被認(rèn)為影響了證據(jù)質(zhì)量，降低了證據(jù)等級。

表3 數(shù)據(jù)局限性問題匯總

同時(shí)Marc Suarez-Calvet教授也強(qiáng)調(diào)，盡管存在上述局限，但值得注意的是，近年來BBM的檢測性能已獲得長足進(jìn)展。放眼六年前，這樣的敏感性和特異性尚不可想象。正因如此，當(dāng)前是推動(dòng)BBM在AD臨床診斷中建立高質(zhì)量循證指南的關(guān)鍵契機(jī)。

為改善當(dāng)前BBM研究的證據(jù)基礎(chǔ)，提升研究質(zhì)量與可比性，專家組提出以下幾點(diǎn)建議：

★明確受試人群構(gòu)成：需清晰說明研究對象是否為認(rèn)知受損人群或認(rèn)知正常人群；如兩類人群均被納入，須分別報(bào)告其數(shù)據(jù)結(jié)果。

★報(bào)告陽性判斷的閾值及其制定方法：目前研究中cut-off標(biāo)準(zhǔn)混亂不一，建議統(tǒng)一采用獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的cut-off值，或?qū)嶒?yàn)室實(shí)際報(bào)告給臨床醫(yī)生的cut-off值，而非僅基于某一隊(duì)列或Youden指數(shù)衍生的cut-off。

★提供詳細(xì)的混淆矩陣數(shù)據(jù)：需報(bào)告真陽性（TP）、真陰性（TN）、假陽性（FP）和假陰性（FN）四項(xiàng)頻數(shù)，以便進(jìn)行薈萃分析和評估。

★統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)檢測手段：在同一研究中，應(yīng)使用一致的參考檢測方法（如CSF或PET成像）以確保比較的有效性。

★明確AD病理在不同人群中的患病率：建議在AD研究領(lǐng)域建立針對不同認(rèn)知狀態(tài)人群的病理患病率估計(jì)，以支持臨床指標(biāo)如PPV/NPV的可靠計(jì)算。

Marc Suarez-Calvet教授坦言，個(gè)別目標(biāo)可能較難實(shí)現(xiàn)，盡管如此，建立清晰的患病率數(shù)據(jù)對于提高研究證據(jù)質(zhì)量和臨床應(yīng)用價(jià)值具有重要意義。在演講過程中，Marc Suarez-Calvet教授還展示了一張不同血液檢測方法的靈敏度與特異度的森林圖（指南中未展示）。整體而言，各檢測的靈敏度范圍較廣，從 50% 到超過90% 不等，并且在同步公開的指南中，羅列了BMM及其具體檢測方法。根據(jù)專家小組在未查看結(jié)果前設(shè)定的預(yù)設(shè)閾值，滿足“分診用途”準(zhǔn)確性閾值的檢測有5個(gè)，而符合預(yù)設(shè)的“確診測試”閾值的檢測僅有1個(gè)：%p-tau 217 IP-MS, Washington University （WashU）。

圖4 符合預(yù)設(shè)中分診準(zhǔn)確性閾值的檢測

Marc Suarez-Calvet教授特別聲明，本次共識報(bào)告采納品牌中立（brand-agnostic）策略，強(qiáng)調(diào)在現(xiàn)階段不宜對具體BBM檢測方法進(jìn)行明確排名或推薦。

BBM CPG的循證評估與更新預(yù)告

專家小組如何判斷是否推薦BBM檢測？Marc Suarez-Calvet教授總結(jié)準(zhǔn)確性檢測的證據(jù)轉(zhuǎn)化決策因素（表4）。

表4 BBM檢測推薦因素評估表

綜合來看，專家小組認(rèn)為BBM檢測在效益-風(fēng)險(xiǎn)整體權(quán)衡中具明顯優(yōu)勢，具備優(yōu)化診斷流程、提高可及性、節(jié)約資源、減輕患者負(fù)擔(dān)等潛力，且相較于不進(jìn)行任何檢測、CSF或淀粉樣蛋白PET，更具可擴(kuò)展性與患者接受度。然而，其推廣仍面臨患者價(jià)值認(rèn)知差異、檢測實(shí)施流程、可及性及報(bào)銷政策等可行性挑戰(zhàn)。此外，專家組表示相關(guān)證據(jù)將定期更新，未來一年內(nèi)將進(jìn)一步探索最佳方法學(xué)路徑，以整合其他臨床情境下的證據(jù)，包括不同的就診場景、新的患者群體——特別是基層醫(yī)療中患者的應(yīng)用前景。

附：指南提示可能不適宜使用BBM檢測的臨床情境

參考文獻(xiàn)

[1] Palmqvist S, Whitson HE, Allen LA, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings. Alzheimers Dement. 2025；21（7）：e70535.

責(zé)任編輯：夢琳

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