【導(dǎo)讀】新出現(xiàn)的流行病學(xué)證據(jù)表明乙型肝炎病毒（HBV）感染與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）之間存在關(guān)聯(lián)。然而，其潛在機(jī)制尚不清楚。

7月31日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Analysis of hepatitis B virus integration identifies KMT2B as a novel cancer-related gene in pancreatic cancer”，在這項(xiàng)研究中，研究人員探究了 KMT2B 在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的生物學(xué)功能。本研究結(jié)果揭示了一條新的 KMT2B/FYN/PI3K/Akt 信號(hào)軸，通過該軸，KMT2B 促進(jìn)了胰腺癌的惡性行為。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70424

背景知識(shí)

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種侵襲性強(qiáng)且致命的惡性腫瘤，預(yù)后不良。PDAC 的病因在很大程度上仍不清楚，這阻礙了有效預(yù)防和治療策略的發(fā)展。已知的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括吸煙、慢性胰腺炎、肥胖和 2 型糖尿病，加起來僅占所有 PDAC 病例的一半。這凸顯了迫切需要確定其他與 PDAC 發(fā)展有關(guān)的因素。

新證據(jù)表明，乙型肝炎病毒（HBV）感染與胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）之間存在關(guān)聯(lián)。薈萃分析顯示，在病例對(duì)照研究中，HBV 感染者患 PDAC 的匯總比值比（OR）為 1.24，在隊(duì)列研究中為 1.57。值得注意的是，在 HBeAg 陽性人群中，PDAC 的風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到 5.73。盡管在歐洲和大洋洲，HBV 與 PDAC 之間的關(guān)聯(lián)仍存在爭(zhēng)議，但值得注意的是，來自中國（HBV 感染率高達(dá)約 6%）的所有研究均支持 HBV 是 PDAC 的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，有報(bào)道稱 HBV 感染會(huì)影響中國胰腺癌患者的轉(zhuǎn)移模式和生存率。盡管流行病學(xué)研究有這些發(fā)現(xiàn)，但與 HBV 在肝細(xì)胞癌（HCC）中的作用相比，HBV 與 PDAC 之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。

KMT2B 促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌的惡性行為

02

由于 KMT2B 是一種分子量為 294 千道爾頓的大蛋白，研究人員采用 CRISPR/dCas9 SAM 系統(tǒng)在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中實(shí)現(xiàn)了 KMT2B 的內(nèi)源性過表達(dá)。KMT2B 過表達(dá)顯著提高了 PANC-1 和 CFPAC-1 細(xì)胞的增殖率和遷移能力，并增強(qiáng)了 CFPAC-1 細(xì)胞的侵襲性。相反，通過 shRNA 干擾敲低 KMT2B 則顯著抑制了胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

研究人員在人胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的皮下和原位小鼠模型中評(píng)估了 KMT2B 在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。在皮下模型中，由 PANC-1-KMT2B 細(xì)胞衍生的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯快于對(duì)照組。在處死時(shí)，KMT2B 過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤重量比對(duì)照組增加三倍多。此外，在 PANC-1 和 CFPAC-1 細(xì)胞的原位腫瘤模型中，KMT2B 過表達(dá)也顯著增加了腫瘤負(fù)荷。Ki-67 染色表明 KMT2B 促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖。在 PANC-1-KMT2B 小鼠中有 25%（2/8）觀察到肝轉(zhuǎn)移，在 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 40%（2/5）觀察到肝轉(zhuǎn)移，而接種 PANC-1 或 CFPAC-1 細(xì)胞的對(duì)照小鼠中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)通過 HE 染色得到病理證實(shí)。在 PANC-1-KMT2B 小鼠中有 12.50%（1/8）和在 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 40%（2/5）觀察到肺微轉(zhuǎn)移病灶，而對(duì)照小鼠中未發(fā)現(xiàn)。在使用 CFPAC-1 細(xì)胞建立的原位胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型的獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)中，CFPAC-1-VC 小鼠中有 12.50%（1/8）出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而 CFPAC-1-KMT2B 小鼠中有 75%（6/8）出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，這證實(shí)了 KMT2B 具有促進(jìn) PDAC 肝轉(zhuǎn)移的潛力。綜上所述，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚地表明，KMT2B 在促進(jìn) PDAC 進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

KMT2B 在體內(nèi)促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了乙肝病毒感染與胰腺導(dǎo)管腺癌之間的因果關(guān)系。本研究結(jié)果表明，對(duì)乙肝病毒感染人群進(jìn)行胰腺導(dǎo)管腺癌的密切監(jiān)測(cè)是必要的，預(yù)防和干預(yù)乙肝病毒感染可能是降低乙肝病毒流行地區(qū)胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病率的可行策略。通過追蹤乙肝病毒的優(yōu)先靶基因，研究人員確定了 KMT2B 是一種新的癌基因，它通過 KMT2B/FYN/PI3K/Akt 軸加劇胰腺導(dǎo)管腺癌的惡性行為。這一發(fā)現(xiàn)為胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解，并揭示了潛在的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70424

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