撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的惡性腫瘤之一，其成功治療仍極具挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)的干預(yù)措施，例如手術(shù)、放療和化療，僅能取得部分療效。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），以抗腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤稀少為特征，這限制免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的效果。

溶瘤病毒（Oncolytic virus）能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解并改變腫瘤微環(huán)境，通過病毒暴露、潛在腫瘤抗原以及腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）來刺激免疫細(xì)胞，這使其成為治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種很有前景的方法。已有多項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)證明溶瘤病毒對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有治療潛力。然而，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者對(duì)溶瘤病毒療法無反應(yīng)，這表明存在尚未被識(shí)別的限制因素，抑制了溶瘤病毒療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的最佳療效。

2025 年 7 月 30 日，西湖大學(xué)謝琦研究員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王辰院士、上海交通大學(xué)蔡宇伽研究員等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma 的研究論文。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)BRD9是腫瘤對(duì)溶瘤病毒療法耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子，抑制 BRD9 可克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)溶瘤病毒療法的耐藥性。

在此，通過全基因組范圍的 CRISPR-Cas9 敲除篩選，我們發(fā)現(xiàn)非典型 BAF（ncBAF）復(fù)合物是決定腫瘤對(duì)溶瘤病毒耐藥性的關(guān)鍵內(nèi)在因素。

針對(duì)非經(jīng)典型 BAF 特異性亞基含溴結(jié)構(gòu)域蛋白 9（BRD9）的基因或藥物靶向治療增強(qiáng)了溶瘤病毒的復(fù)制和抗腫瘤效果，這表明溶瘤病毒與 BRD9 抑制劑聯(lián)合治療具有潛在的治療價(jià)值。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的長期存活仍具挑戰(zhàn)性，這促使了諸如溶瘤病毒療法等新型療法的發(fā)展。盡管溶瘤病毒在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中顯示出希望，但許多患者對(duì)這種療法沒有響應(yīng)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組 CRISPR-Cas9 敲除篩選，發(fā)現(xiàn)并確定了非典型 BRG1/BRM 相關(guān)因子（ncBAF）復(fù)合物是決定腫瘤對(duì)溶瘤病毒耐藥性的關(guān)鍵內(nèi)在因素。藥理學(xué)抑制或敲除 ncBAF 特異性亞基 BRD9，顯著增強(qiáng)了溶瘤單純皰疹病毒 1 型（oHSV1）的復(fù)制和溶瘤效果，并增強(qiáng)了抗腫瘤免疫。

從機(jī)制上來說，BRD9 與 RELA 結(jié)合，并增強(qiáng)下游抗病毒基因的表達(dá)。值得注意的是，在各種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，應(yīng)用BRD9 抑制劑（IBRD9）顯著增強(qiáng)了 oHSV1 的溶瘤活性。此外，在 oHSV1 的臨床試驗(yàn)中，BRD9 水平降低與治療效果改善顯著相關(guān)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CRISPR 篩選發(fā)現(xiàn) BRD9 是腫瘤對(duì) oHSV1 耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子；

• BRD9 抑制可增強(qiáng) oHSV1 治療的免疫原性細(xì)胞死亡和抗腫瘤活性；

• BRD9 與 RELA 協(xié)同作用以調(diào)控抗病毒基因的表達(dá)；

• BRD9 是預(yù)測(cè) oHSV1 治療臨床結(jié)局的潛在生物標(biāo)志物

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，BRD9 是克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì) oHSV1 耐藥性的極具吸引力的靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00331-3