撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要亞型，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者在疾病晚期才被確診，因此全身系統(tǒng)性治療成為主要的治療手段。然而，肝細(xì)胞癌對治療藥物產(chǎn)生耐藥性是臨床上的一大挑戰(zhàn)，這常常導(dǎo)致治療效果不佳和預(yù)后不良。

隨著單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，我們能夠在單細(xì)胞水平上探究與耐藥性相關(guān)的細(xì)胞異質(zhì)性，并分析耐藥細(xì)胞的遺傳特征，這為我們提供了前所未有的見解，有助于更精確地闡明治療耐藥性的機(jī)制。

2025 年 8 月 1 日，清華大學(xué)董家鴻院士 、王韞芳研究員 等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為： Targeting AKR1B1 inhibits metabolic reprogramming to reverse systemic therapy resistance in hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究表明 ，AKR1B1是一種 關(guān)鍵的代謝重編程調(diào)控酶，并將其確定為肝細(xì)胞癌的一種潛在的生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)，靶向 AKR1B1 以抑制代謝重編程，能夠 逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞癌（HCC）的全身系統(tǒng)性治療的耐藥性。

肝細(xì)胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，但其對全身系統(tǒng)性治療的耐藥性仍是重大的臨床挑戰(zhàn)。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊探討了代謝重編程如何導(dǎo)致肝細(xì)胞癌（HCC）對全身系統(tǒng)性治療產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。

研究團(tuán)隊建立了具有多藥耐藥特性的肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞系，并觀察到這些細(xì)胞的代謝活性增強(qiáng)。綜合多組學(xué)分析揭示了葡萄糖-脂質(zhì)和谷胱甘肽代謝通路的過度活躍，這些通路在支持腫瘤細(xì)胞增殖和存活方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了肝細(xì)胞癌耐藥細(xì)胞的代謝重編程圖譜，并確定了醛酮還原酶家族成員AKR1B1是這種重編程的關(guān)鍵調(diào)控因子，它通過調(diào)節(jié)能量代謝和增強(qiáng)應(yīng)激耐受性來維持耐藥性。研究團(tuán)隊還證實，AKR1B1 的表達(dá)水平與肝細(xì)胞癌患者的耐藥性和不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，AKR1B1 的分泌特性不僅突顯了其預(yù)測價值，還促進(jìn)了耐藥性的細(xì)胞間傳遞。

更重要的是，研究團(tuán)隊證實，依帕司他（Epalrestat，一種臨床上獲批的 AKR1B1 抑制劑，常用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變）與標(biāo)準(zhǔn)療法（侖伐替尼）聯(lián)合使用時，顯著減輕了肝細(xì)胞癌的耐藥性。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)并揭示了 AKR1B1 是一種關(guān)鍵的代謝重編程調(diào)控酶，不僅為理解肝細(xì)胞癌（HCC）耐藥機(jī)制提供了新視角，也為開發(fā)新的預(yù)測生物標(biāo)志物和治療策略以克服肝細(xì)胞癌的耐藥性奠定了理論基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02321-9