編者按：肝炎是全球健康的重大挑戰(zhàn)之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球每天新增的病毒性肝炎感染病例超過(guò)6000例，同時(shí)約有3500人因乙肝和丙肝而失去生命。但WHO對(duì)實(shí)現(xiàn)“2030年消除病毒性肝炎”這一目標(biāo)依然抱有信心，這得益于過(guò)去幾十年間病毒性肝炎防治的一系列突破。例如，直接抗病毒藥物（DAA）的問(wèn)世，使得丙肝治愈率從不足50%躍升至95%以上。即將到來(lái)的“世界肝炎日”（7月28日）的主題是“讓我們一起攻克肝炎”。長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程。在全球產(chǎn)業(yè)同仁協(xié)力攻克肝炎的征程中，藥明康德也以其一體化的感染性疾病賦能平臺(tái)，助力合作伙伴將更多好藥新藥更快帶給全球病患。本文將回顧丙肝治療史上的一款里程碑藥物索非布韋（sofosbuvir）的誕生故事，帶領(lǐng)大家一道見(jiàn)證持續(xù)創(chuàng)新如何重塑肝炎防治格局。

揭開(kāi)千年病毒的神秘面紗

被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)確認(rèn)的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。然而，人類(lèi)真正認(rèn)識(shí)丙肝病毒不過(guò)短短三十多年的時(shí)間。1965年后，科學(xué)家們推測(cè)中的乙肝和甲肝病毒相繼被發(fā)現(xiàn)。隨后，哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）教授發(fā)現(xiàn)部分肝炎病例既非甲肝也非乙肝，這暗示著存在第三種肝炎病毒。在之后長(zhǎng)達(dá)15年的時(shí)間里，受當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)研究手段所限，阿爾特教授和他的團(tuán)隊(duì)都未能窺見(jiàn)這第三種肝炎病毒的真容。

圖片來(lái)源：123RF

1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授團(tuán)隊(duì)利用分子生物學(xué)克隆技術(shù)分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭開(kāi)了丙肝病毒的神秘面紗。這一突破使得丙肝檢測(cè)從以往排除性的發(fā)現(xiàn)方式進(jìn)入了精準(zhǔn)診斷的新時(shí)代。隨著丙肝檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方案的全球推廣，到1992年，丙肝病毒幾乎已從輸血及血制品供應(yīng)中絕跡，每年讓數(shù)百萬(wàn)患者免受丙肝感染。

▲HCV感染的自然史（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

與可通過(guò)疫苗預(yù)防的乙肝不同，丙肝病毒具有高度變異性。這導(dǎo)致了丙肝疫苗的研發(fā)異常困難，也使得其治療藥物的開(kāi)發(fā)顯得尤為重要。然而，最初被用于治療丙肝的“標(biāo)準(zhǔn)方案”里的兩種藥物——干擾素（一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性的多效性細(xì)胞因子）和利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物）都不是專(zhuān)門(mén)用來(lái)治療丙肝的。這種標(biāo)準(zhǔn)方案需要連續(xù)使用6至12個(gè)月，總體治愈率卻只有40%左右。并且由于干擾素會(huì)產(chǎn)生流感樣癥狀、抑郁和骨髓抑制等嚴(yán)重的副作用，許多患者根本無(wú)法堅(jiān)持完整個(gè)療程。但對(duì)于當(dāng)時(shí)的丙肝患者來(lái)說(shuō)，他們也沒(méi)有更好的選擇了。

在這樣的治療格局下，無(wú)需干擾素就能高效治愈丙肝的NS5B抑制劑索非布韋的誕生可謂是科學(xué)家在丙肝攻堅(jiān)史上樹(shù)起的又一座里程碑。它的研發(fā)故事要從20年前，邁克爾·索菲亞（Michael J. Sofia）博士加入了一家名為Pharmasset的小型生物技術(shù)公司開(kāi)始說(shuō)起。

挑戰(zhàn)攻克一種難防難治的棘手疾病

索菲亞博士是一名資深新藥研發(fā)工作者，一直以來(lái)深藏心底的夢(mèng)想就是親手開(kāi)發(fā)出一款能夠造福廣大無(wú)藥可用的患者的有效藥物。從博士后階段開(kāi)始，索菲亞博士就對(duì)丙肝病毒十分感興趣。20世紀(jì)末，隨著丙肝病毒體外培養(yǎng)的難題被攻克，索菲亞博士意識(shí)到，機(jī)會(huì)來(lái)了。2005年，他毅然離開(kāi)服務(wù)了20年的大型醫(yī)藥公司，加入了一家專(zhuān)注于抗病毒藥物開(kāi)發(fā)的小公司，從零開(kāi)始搭建新的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)丙肝的直接抗病毒藥物。

當(dāng)時(shí)，許多生物技術(shù)和醫(yī)藥公司都在競(jìng)相開(kāi)發(fā)DAAs，最重要的目標(biāo)就是要擺脫丙肝治療方案對(duì)干擾素的依賴。其中，研究進(jìn)展最快的要數(shù)HCV蛋白酶抑制劑類(lèi)藥物，但這類(lèi)藥物并沒(méi)能達(dá)到研究人員的預(yù)期。首先，這些抑制劑也需要與干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用。其次，這類(lèi)藥物也會(huì)產(chǎn)生許多不良副作用。不僅如此，它們也無(wú)法覆蓋多種不同的HCV亞型，并且患者也會(huì)迅速對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。

▲HCV的基因組結(jié)構(gòu)和DAAs的作用靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

那時(shí)，索菲亞博士選擇加入的生物技術(shù)公司正在開(kāi)發(fā)的候選丙肝藥物PSI-6130采取的是另一種治療策略。PSI-6130是一種核苷類(lèi)似物，靶向NS5B RNA聚合酶。這類(lèi)藥物可以作為DNA或RNA合成的替代物，被引入到新合成的DNA或RNA鏈中，從而干擾核酸的合成過(guò)程，阻止病毒的復(fù)制。

索菲亞博士剛到公司就面臨著一個(gè)棘手的問(wèn)題。盡管PSI-6130在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)非常突出——它耐受性良好，并且能顯著抑制HCV RNA的合成，但該候選分子也有一個(gè)硬傷，它在口服時(shí)很難被吸收，還會(huì)產(chǎn)生一大堆沒(méi)有活性的尿苷代謝物。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，索菲亞博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)嘗試開(kāi)發(fā)了PSI-6130的前藥。簡(jiǎn)單地說(shuō)，前藥就好比是一種藥物的“特洛伊木馬”，它們通過(guò)對(duì)目標(biāo)藥物分子進(jìn)行修飾，隱藏了目標(biāo)藥物的真實(shí)面目。這樣一來(lái)，藥物就能夠通過(guò)一些原本無(wú)法通過(guò)的障礙（比如無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞），更容易被身體吸收。當(dāng)前藥進(jìn)入體內(nèi)后，外部的偽裝會(huì)被解除，目標(biāo)藥物就能夠顯示出真正的功效。

索菲亞博士團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的這款名為RG7128的前藥的早期臨床數(shù)據(jù)確實(shí)令人鼓舞。RG7128在單獨(dú)給藥或與干擾素+利巴韋林聯(lián)合給藥時(shí)都能抑制HCV的復(fù)制。尤其是在不使用干擾素的情況下，RG7128聯(lián)用HCV蛋白酶抑制劑也能發(fā)揮作用，這讓研究人員看到了希望——開(kāi)發(fā)出一款能夠完全擺脫干擾素的丙肝療法或許真的可以實(shí)現(xiàn)。但這種前藥依然存在局限性，丙肝患者需要每天多次服用以克為單位的藥物才能看到臨床效果，并且這種前藥同樣會(huì)產(chǎn)生大量無(wú)活性的尿苷代謝物。

在這樣的情況下，Pharmasset公司的一些工作人員認(rèn)為，如果要開(kāi)發(fā)出一款最終能夠上市的丙肝療法，他們可能需要找到一種更好的藥物。索菲亞博士深以為然。

救回“垃圾桶”里的藥物分子，開(kāi)啟治愈丙肝的新時(shí)代

索菲亞博士知道，自己所需要解決的問(wèn)題很多，包括在保持藥物良好特性（如HCV亞型覆蓋廣、不易耐藥和具有高選擇性）的同時(shí)，提高其藥效并減少給藥頻率。此外，這種藥物最好還能選擇性地靶向HCV所在的肝臟。問(wèn)題是，要如何找到這樣一種藥物呢？

索菲亞博士的團(tuán)隊(duì)隨后進(jìn)行了大量藥物結(jié)構(gòu)改造的探索，但始終沒(méi)能找到比最初發(fā)現(xiàn)的PSI-6130更好的候選分子。于是，他們決定重新以原本想要放棄開(kāi)發(fā)的PSI-6130為突破口，繼續(xù)開(kāi)展研究。

幸運(yùn)的是，在他同事菲爾·弗曼（Phil Furman）及其團(tuán)隊(duì)的幫助下，索菲亞博士理出了一些繼續(xù)開(kāi)發(fā)的方向。通過(guò)研究PSI-6130的代謝過(guò)程和作用機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)PSI-6130的一種尿苷三磷酸（uridine triphosphate）代謝產(chǎn)物正好符合他們理想中的HCV聚合酶抑制劑的特性——它的半衰期更長(zhǎng)，可能具有更好的效力并有望實(shí)現(xiàn)一天一次的給藥頻率。接下來(lái)的問(wèn)題就在于，如何讓這種活性代謝產(chǎn)物能特異性地在肝臟細(xì)胞中生成并發(fā)揮作用呢？

索菲亞博士想到了肝臟的首過(guò)代謝。首過(guò)代謝是指，所有藥物在消化道被吸收后，首先會(huì)通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)直接輸送到肝臟被代謝和清除。基于這個(gè)想法，索菲亞博士及其同事設(shè)計(jì)了一種磷酰胺前藥，該藥物是PSI-6130的衍生物，在進(jìn)入肝細(xì)胞后會(huì)因首過(guò)代謝脫去藥物中的磷酸基團(tuán)，然后一步步代謝為他們此前找到的那種有效的HCV聚合酶抑制劑。為了從大量前藥類(lèi)似物中篩選出最佳候選藥物，索菲亞博士團(tuán)隊(duì)還建立了全新的體外和體內(nèi)篩選系統(tǒng)。

經(jīng)過(guò)一系列全面的篩選，他們最終選擇了一種名為PSI-7851的分子作為臨床候選藥物。在1期臨床試驗(yàn)中，這種療法被證明是安全有效的，且每天只需服用一次。不過(guò)PSI-7851實(shí)際上是兩種異構(gòu)體分子的混合物，其中一種形式比另一種形式更有效。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化研究，索菲亞博士團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新的化學(xué)合成方法來(lái)制造PSI-7851中療效更佳的那種異構(gòu)體，該單一分子被命名為PSI-7977，也就是后來(lái)的索非布韋。

▲索非布韋的分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

2012年初，吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）收購(gòu)了Pharmasset公司，并繼續(xù)開(kāi)發(fā)索非布韋。盡管此前索非布韋就在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了不俗的實(shí)力，但2013年1月公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果才最終奠定了其在丙肝治療中的重要地位。在這項(xiàng)針對(duì)丙肝2型和3型患者的臨床試驗(yàn)中，索非布韋聯(lián)用利巴韋林在沒(méi)有干擾素的情況下，只需給藥12周，患者的治愈率為100%！這意味著，索非布韋將成為首款無(wú)需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。

在醫(yī)學(xué)史上，只有屈指可數(shù)的慢性疾病能夠被治愈，丙肝正是其中的一種。2016年，索菲亞博士也因其在丙肝藥物開(kāi)發(fā)中做出的突出貢獻(xiàn)與另外兩位優(yōu)秀科學(xué)家共同獲得了拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

▲2016拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者（圖片來(lái)源：拉斯克獎(jiǎng)官網(wǎng)）

產(chǎn)業(yè)合作加速肝炎療法創(chuàng)新轉(zhuǎn)化

2013年12月6日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了索非布韋方案用于某些HCV類(lèi)型患者的治療。在它獲批后，慢性HCV感染者開(kāi)啟了無(wú)干擾素治愈丙肝的新時(shí)代。而繼索非布韋之后，全球更多DAAs藥物被研發(fā)上市，讓全球丙肝患者看到了治愈的希望。

▲現(xiàn)有的丙肝療法已能在短短2-3個(gè)月內(nèi)，以90%以上的成功率治愈所有主要類(lèi)型的丙肝?。▓D片來(lái)源：世界衛(wèi)生組織）

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力這類(lèi)突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程。

例如，藥明康德的傳染病平臺(tái)能夠?yàn)榭共《舅幬锖鸵呙鐝脑缙谘芯康脚R床試驗(yàn)的全流程開(kāi)發(fā)提供全面支持。平臺(tái)覆蓋包括HBV、HCV在內(nèi)的20多種病毒的抗病毒藥物和疫苗發(fā)現(xiàn)，并且對(duì)130多種細(xì)菌和真菌的抗菌療法開(kāi)發(fā)同樣提供了廣泛的支持。

在世界衛(wèi)生組織提出“2030年消除病毒性肝炎”的全球目標(biāo)背景下，藥明康德將持續(xù)發(fā)揮一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，攜手產(chǎn)業(yè)伙伴共同攻克肝炎防治難題，為早日實(shí)現(xiàn)肝炎的預(yù)防、治愈與消除貢獻(xiàn)力量。

根據(jù)《內(nèi)科學(xué)年鑒》上發(fā)表的一項(xiàng)新的研究，基于現(xiàn)有的篩查和治療手段，到2036年，曾經(jīng)在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見(jiàn)病。期待更多突破性的預(yù)防和治療手段能加速問(wèn)世，讓病毒性肝炎早日成為“過(guò)去式”。

參考資料：

[1] 世衛(wèi)組織對(duì)每天奪走 3500 人生命的病毒性肝炎感染發(fā)出警報(bào). Retrieved July 14, 2025, from https://www.who.int/news-room/releases/09-04-2024-who-sounds-alarm-on-viral-hepatitis-infections-claiming-3500-lives-each-day

[2] Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.038. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634325.

[3] Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反 對(duì)文中觀點(diǎn) 。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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