近日，Cell出版社旗下《Trends in Biotechnology》雜志在線發(fā)表了河南農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院陳震、姬祥課題組聯(lián)合撰寫的“AI sheds new light on genome editing”綜述論文。該研究系統(tǒng)綜述了深度學(xué)習(xí)技術(shù)在基因組編輯領(lǐng)域中的應(yīng)用與發(fā)展。

人工智能，尤其是深度學(xué)習(xí)技術(shù)，極大地革新了生物數(shù)據(jù)的獲取與分析方式，推動了生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)等多個(gè)領(lǐng)域的突破。數(shù)十年來，“序列-結(jié)構(gòu)-功能”范式始終指導(dǎo)著蛋白質(zhì)研究。如今，深度學(xué)習(xí)正通過蛋白質(zhì)表征學(xué)習(xí)重塑這一范式-其不僅能破譯復(fù)雜生物模式，更實(shí)現(xiàn)了AI驅(qū)動的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與改造（圖1）。以CRISPR/Cas系統(tǒng)為主的基因組編輯技術(shù)已在基礎(chǔ)研究、農(nóng)業(yè)育種和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，然而如何高效發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)與改造新型基因組編輯工具仍是難以解決的領(lǐng)域瓶頸。

本研究系統(tǒng)綜述了人工智能與基因組編輯交叉領(lǐng)域中的前沿進(jìn)展，首先詳細(xì)闡述了深度學(xué)習(xí)技術(shù)在基因組編輯工具的挖掘、改造與設(shè)計(jì)中的應(yīng)用并探討了其優(yōu)缺點(diǎn)。傳統(tǒng)序列比對工具如BLAST和HMMER在識別遠(yuǎn)緣同源蛋白時(shí)因序列差異大而效果受限，而深度學(xué)習(xí)結(jié)合“序列–結(jié)構(gòu)–功能”范式，通過蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測和分析，大幅提升了識別能力。隨著AlphaFold DB等高質(zhì)量結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的開放，科學(xué)家們開展了大規(guī)模結(jié)構(gòu)聚類和結(jié)構(gòu)同源搜索，成功挖掘出多種新型的CRISPR相關(guān)蛋白；AI蛋白質(zhì)工程方法實(shí)現(xiàn)了基因編輯蛋白的快速進(jìn)化。傳統(tǒng)的高通量突變篩選和理性設(shè)計(jì)耗時(shí)費(fèi)力，機(jī)器學(xué)習(xí)輔助的定向進(jìn)化和零樣本蛋白設(shè)計(jì)為這一難題提供了新的解決思路：即在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不足時(shí)，直接用深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測有益突變，大大降低了對實(shí)驗(yàn)篩選數(shù)據(jù)的依賴。零樣本方法利用預(yù)訓(xùn)練模型預(yù)測有益突變，快速鎖定潛在突變位點(diǎn)，而少樣本方法結(jié)合少量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與主動學(xué)習(xí)策略，可以顯著提高突變的成功率；深度生成式AI模型為基因編輯工具的從頭設(shè)計(jì)開辟了新路徑。大語言模型通過學(xué)習(xí)大量序列數(shù)據(jù)，能夠設(shè)計(jì)出自然界尚不存在的全新基因編輯器。擴(kuò)散模型更能生成符合功能需求的三維蛋白結(jié)構(gòu)。雖然目前多數(shù)設(shè)計(jì)案例仍處于初步驗(yàn)證階段，但生成式AI展示了設(shè)計(jì)復(fù)雜“分子機(jī)器”的巨大潛力，為基因編輯技術(shù)的未來發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。針對現(xiàn)有進(jìn)展，本研究最后討論了領(lǐng)域內(nèi)面臨的諸多挑戰(zhàn)（包括技術(shù)局限性、可解釋性不足以及潛在的倫理風(fēng)險(xiǎn)）。

圖1 深度學(xué)習(xí)在基因組編輯蛋白中的應(yīng)用

河南農(nóng)業(yè)大學(xué)小麥玉米兩熟高效全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室25級博士生秦兆輝、鄧兆龍為共同第一作者，陳震、姬祥教授為共同通訊作者，李成偉教授、王道文研究員為共同作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和河南省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。