【導(dǎo)讀】晚期前列腺癌（PCa）預(yù)后不良，尤其是進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者。?

近日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“SLC7A11 upregulation via AR and NEDD4L ubiquitination contributes to ferroptosis inhibition and enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺（Enz）能以濃度依賴的方式降低去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）細(xì)胞的鐵死亡。這一變化歸因于 SLC7A11 蛋白水平的上調(diào)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)均表明，恩雜魯胺與埃拉斯汀聯(lián)合使用能顯著抑制耐藥性 CRPC 細(xì)胞的增殖，從而增強(qiáng)腫瘤抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)為利用埃拉斯汀靶向 SLC7A11 作為克服恩雜魯胺耐藥性的潛在策略提供了新的見解。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07809-4#Sec21

背景知識(shí)

01

前列腺癌（PCa）是全球威脅男性健康的第二大常見實(shí)體腫瘤。降低雄激素水平或阻斷雄激素受體（AR）能夠抑制前列腺癌的進(jìn)展，使得雄激素剝奪療法（ADT）成為預(yù)防前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的一線治療手段。然而，盡管 ADT 的初始療效超過 80%，但大多數(shù)患者最終會(huì)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC 的特點(diǎn)是雄激素受體功能持續(xù)存在以及對 ADT 產(chǎn)生耐藥性。CRPC 患者的中位生存期通常不足一年。

埃拉斯汀聯(lián)合恩雜魯胺可抑制恩雜魯胺耐藥細(xì)胞系的增殖

02

埃拉斯汀是一種高效的細(xì)胞可滲透誘導(dǎo)鐵死亡的誘導(dǎo)劑。它能抑制胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體 XC 系統(tǒng)的活性，而 SLC7A11 是該系統(tǒng)的關(guān)鍵功能成分。為了探究靶向 SLC7A11 逆轉(zhuǎn)恩雜魯胺耐藥性的可行性，研究人員將埃拉斯汀加入細(xì)胞培養(yǎng)上清液中。首先，構(gòu)建了恩雜魯胺耐藥細(xì)胞系 C4-2R，并在 DMSO 組（載體對照）、恩雜魯胺組（40 μM）、埃拉斯汀組（10 μM）以及埃拉斯汀聯(lián)合恩雜魯胺組（40 μM）中檢測細(xì)胞增殖情況。在 EDU 檢測中，研究人員發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺單獨(dú)使用不能抑制耐藥細(xì)胞的增殖，而埃拉斯汀聯(lián)合恩雜魯胺則顯著抑制了耐藥細(xì)胞系的增殖。在細(xì)胞集落形成實(shí)驗(yàn)中也得到了類似的結(jié)論，兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)細(xì)胞集落數(shù)量顯著減少。在相同的分組條件下，研究人員通過 CCK8 測定細(xì)胞活力。恩雜魯胺與埃拉斯汀聯(lián)合使用時(shí)，細(xì)胞增殖曲線顯著向下移動(dòng)，表明細(xì)胞增殖受到抑制。

這些結(jié)果表明，靶向 SLC7A11 能夠抑制恩雜魯胺耐藥細(xì)胞系的增殖。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靶向 SLC7A11 可提高對恩雜魯胺的敏感性

03

研究人員使用裸鼠構(gòu)建了前列腺癌動(dòng)物模型，將其隨機(jī)分為四組。當(dāng)皮下腫瘤達(dá)到 100 立方毫米時(shí)，通過灌胃給藥恩雜魯胺（10 毫克/千克/天）或埃拉斯?。?0 毫克/千克/天）。四周后，測量腫瘤體積和重量。結(jié)果表明，恩雜魯胺組或埃拉斯汀組的腫瘤重量顯著低于對照組。聯(lián)合用藥組（恩雜魯胺和埃拉斯?。┑哪[瘤體積低于單獨(dú)使用恩雜魯胺或埃拉斯汀的組。這一模式在體積測量中也得到了證實(shí)。小鼠體重?zé)o顯著差異。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，靶向 SLC7A11 可提高對恩雜魯胺的敏感性

這些結(jié)果共同表明，用埃拉斯汀靶向 SLC7A11 可有效增強(qiáng)對恩雜魯胺的敏感性。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07809-4

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