■張承英金德奎

　　7月3日，全球首個(gè)GCG/GLP-1雙靶減重藥物瑪仕度肽在北京大學(xué)人民醫(yī)院開出全國首張?zhí)幏剑瑯?biāo)志著中國創(chuàng)新減肥藥物研發(fā)成果正式落地使用?，斒硕入挠?025年6月正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于成人肥胖或超重患者的長期體重控制。

　　利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽、瑪仕度肽，近年出現(xiàn)的減肥藥很多藥名里都有一個(gè)“肽”字。這是一種什么成分？其減重原理是什么？有沒有副作用？

　　減重“肽家族”四成員來自基因研究

　　利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽和瑪仕度肽都是用于治療2型糖尿病和/或肥胖的肽類藥物，屬于GLP-1受體激動(dòng)劑或雙/多受體激動(dòng)劑。這四種藥物的演進(jìn)，清晰地展示了從“短效”到“長效”，從“獨(dú)立作戰(zhàn)”到“協(xié)同作戰(zhàn)”的研發(fā)路徑。

　　GLP-1類藥物的起源可追溯至20世紀(jì)60年代。美國排名第一的研究型醫(yī)院麻省總醫(yī)院的喬爾·哈貝納教授團(tuán)隊(duì)在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前體的編碼基因序列。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的主要功能包括：在進(jìn)食后，依據(jù)血糖水平，促進(jìn)胰島素分泌；抑制胰高血糖素（一種升糖激素）釋放。此外，可以延緩胃排空，增加飽腹感，同時(shí)直接作用于大腦中樞，抑制食欲。這使得GLP-1類藥物不僅能有效降糖，還能帶來顯著的減重效果。

　　利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽和瑪仕度肽這四種藥均通過激活GLP-1受體發(fā)揮作用，增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，增加飽腹感。

　　四種藥在上市時(shí)間、靶點(diǎn)治療、治療特點(diǎn)上有所區(qū)別，呈現(xiàn)迭代升級(jí)的趨勢(shì)。

　　利拉魯肽：治療糖尿病的劑型在2009年上市，治療肥胖的劑型在2014年上市。靶點(diǎn)為GLP-1受體單激動(dòng)劑。治療方式為每日注射一次，減肥適應(yīng)證劑量3.0mg，高于糖尿病劑量。

　　利拉魯肽是首個(gè)被證明可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑。

　　司美格魯肽：注射劑2017年上市，口服劑2019年上市，肥胖適應(yīng)證劑型2021年上市。靶點(diǎn)為GLP-1受體單激動(dòng)劑。治療特點(diǎn)更長效，每周1次注射或每日口服。減肥效果顯著，臨床試驗(yàn)減重15%~20%。經(jīng)研究證明心血管獲益明確。

　　替爾泊肽：2022年在美國上市。靶點(diǎn)為GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑。在治療上是首個(gè)雙靶點(diǎn)藥物，降糖和減重效果優(yōu)于單靶點(diǎn)藥物。每周1次注射，最高劑量減重效果可達(dá)20%~25%。

　　瑪仕度肽：2025年在中國上市。靶點(diǎn)為GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑，類似GLP-1/胰高血糖素受體。在治療上，潛在更強(qiáng)的減重和代謝改善作用，通過激活GCG受體促進(jìn)能量消耗。目前數(shù)據(jù)提示減重效果與替爾泊肽相當(dāng)。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變帶來療效升級(jí)

　　利拉魯肽藥物的作用時(shí)間較短，要每日皮下注射一次。司美格魯肽因化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，藥物的作用時(shí)間延長，只需每周皮下注射一次。這體現(xiàn)了藥物作用時(shí)間從“短效”到“長效”的改變。

　　作為從“獨(dú)立作戰(zhàn)”到“協(xié)同作戰(zhàn)”的轉(zhuǎn)變，替爾泊肽則開創(chuàng)了新紀(jì)元，它是GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑。除了激活GLP-1受體外，還能激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體。GIP具有調(diào)控血糖，改善脂肪代謝的作用，同時(shí)也可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而抑制食欲，這些功能與GLP-1在調(diào)節(jié)血糖和能量平衡方面具有協(xié)同增效作用。這種雙重機(jī)制，是替爾泊肽在降糖和減重效果上超越單純GLP-1激動(dòng)劑（利拉魯肽和司美格魯肽）的關(guān)鍵。

　　瑪仕度肽是另一備受期待的新秀，它是首個(gè)GLP-1/胰高血糖素（GCG）雙受體激動(dòng)劑，用于成人肥胖或超重患者的長期體重控制。胰高血糖素（GCG）的作用靶點(diǎn)在肝臟，通過作用于肝臟，可促進(jìn)肝臟儲(chǔ)存的糖分分解和代謝，提高基礎(chǔ)代謝率，增加能量消耗，促進(jìn)肝臟和脂肪組織中的脂肪分解，增加能量消耗。這一獨(dú)特的組合拳，理論上可以在控制食欲的同時(shí)，進(jìn)一步“燃燒”全身能量。

　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是評(píng)判藥物優(yōu)劣的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

　　利拉魯肽，以其減重所用的最高劑量（3.0mg/次，1次/日），臨床試驗(yàn)顯示持續(xù)應(yīng)用利拉魯肽，去除安慰劑效應(yīng)后的體重下降幅度約為5.4%。以160斤的患者為例，體重下降8.64斤，減重幅度達(dá)到5%以上的患者比例為64%。

　　司美格魯肽，以其減重所用的最高劑量（2.4mg/次，1次/周），將減重效果提升至新的高度，在以中國人為主的超重或肥胖人群中進(jìn)行的研究顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，司美格魯肽2.4mg在44周時(shí)的減重幅度可達(dá)8.5%。以80公斤的患者為例，體重下降6.8公斤，司美格魯肽組85%的受試者減重幅度達(dá)到5%或以上。

　　替爾泊肽，再次刷新紀(jì)錄。在中國人群中進(jìn)行的替爾泊肽減重效果研究中，去除安慰劑效應(yīng)后，使用10~15mg替爾泊肽的減重幅度可達(dá)11.3%~15.1%。以80公斤的患者為例，體重下降9.04~12.08公斤，減重幅度達(dá)到5%以上的患者比例為85.8%—87.7%。在與司美格魯肽的直接對(duì)比試驗(yàn)中，其減重效果也顯著更優(yōu)。

　　瑪仕度肽，以4mg、6mg的劑量分別治療48周后，體重較基線百分比變化的均值分別為-12.05%、-14.84%。以80公斤的患者為例，體重下降9.64公斤、11.872公斤，體重較基線降幅≥5%的受試者比例分別達(dá)73.5%、82.8%。這預(yù)示著瑪仕度肽未來可能成為減重領(lǐng)域有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

　　副作用及不良反應(yīng)不可忽視

　　以上所有藥物理論上均存在副作用和不良反應(yīng)。這四種藥物最常見的不良反應(yīng)都集中在胃腸道，如惡心、嘔吐、腹瀉和便秘，通常為輕至中度，并隨著用藥時(shí)間延長而減輕。

　　所有GLP-1類藥物都存在一些罕見但嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，包括急性胰腺炎、膽囊疾病、過敏、腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)等。它們?cè)谒幤氛f明書中都帶有關(guān)于甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的“黑框警告”（基于嚙齒類動(dòng)物研究，在人類中的發(fā)病情況尚不明確）。

　　總之，利拉魯肽作為先行者，開啟了GLP-1RA治療的新時(shí)代，但每日注射和相對(duì)溫和的療效使其競(jìng)爭(zhēng)力逐漸減弱。司美格魯肽憑借每周一次的便利性、良好的療效，成為當(dāng)前“減重”市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者。替爾泊肽作為首個(gè)上市的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，刷新了降糖減重的療效天花板，并展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。瑪仕度肽則攜帶著獨(dú)特的GCG/GLP-1雙靶點(diǎn)機(jī)制和較好的早期臨床數(shù)據(jù)，正以“挑戰(zhàn)者”的姿態(tài)蓄勢(shì)待發(fā)。（作者單位：解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心全科醫(yī)學(xué)科）